药用真菌来源的胶质母细胞瘤抑制剂计算发现：整合虚拟筛选、DFT与毒性分析的多维策略

为解决胶质母细胞瘤(GBM)治疗耐药难题，研究人员通过整合虚拟筛选、分子对接(MM-GBSA)、密度泛函理论(DFT)和毒性预测(ProTox 3.0)技术，从1830种真菌代谢物中鉴定出Gallicynoic acid F等先导化合物。该研究揭示了真菌代谢物靶向PI3K/AKT/mTOR通路关键蛋白5HJB的分子机制，为开发新型GBM疗法提供了天然药物线索。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最致命的脑癌类型，五年生存率不足10%，其治疗困境源于肿瘤的高度异质性和对现有疗法（如替莫唑胺）的耐药性。面对这一挑战，自然界中的药用真菌因其丰富的生物活性成分成为药物开发的"黄金矿脉"。传统实验筛选方法耗时耗力，而计算生物学技术的进步为快速挖掘真菌活性成分提供了新思路。

研究人员采用多学科交叉策略，从MEFSAT数据库的1830种真菌代谢物出发，通过虚拟筛选靶向GBM关键蛋白5HJB（PDB ID: 5HJB）。研究整合了分子对接(Glide XP)、结合自由能计算(MM-GBSA)、量子化学计算(DFT/B3LYP/6-311+G(d,p))和毒性预测(ProTox 3.0/SwissADME)等技术，构建了从分子识别到临床前评估的完整计算管道。

5.1. Blind Docking
通过SeeSAR软件对代谢物库进行盲对接，发现三萜类化合物(S)-苹果酸-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（Ligand 1）与靶蛋白形成稳定的盐桥（LYS10）和氢键网络（TYR78），其MM-GBSA结合自由能达-47.11 kcal/mol。

6. Targeted Docking
精确定位Pocket 1（DoGSiteScore=0.44）后，Gallicynoic acid F（Ligand A3）展现出最优结合特性：GlideScore=-6.84，与PI3K催化域形成关键π-π堆积（PHE28/PHE59）和氢键（TYR78/ALA79）。

6.3. QTAIM分析
电子密度拓扑分析揭示Ligand A3的C18-C22键具有高电子密度(ρ=0.390 a.u.)和低椭圆度(ε=0.006)，表明其刚性骨架有利于靶标结合。

6.4. DFT结果
前沿分子轨道分析显示Ligand A3的HOMO-LUMO能隙(1.98 eV)适中，静电势图显示其羧酸基团负电势区域(-0.05 a.u.)可能介导特异性结合。

毒性评估
ProTox 3.0预测Ligand A3无肝毒性/神经毒性风险（概率<0.2），但存在轻度肾毒性警示（概率0.72）。SwissADME分析显示其符合Lipinski规则（MW=343.44，HBD=4），但拓扑极性表面积(121.05 ?2)可能影响血脑屏障穿透。

这项发表于《In Silico Research in Biomedicine》的研究，首次系统评估了药用真菌代谢物抗GBM的分子基础。其创新性体现在：1）建立真菌天然产物-计算生物学-GBM研究的交叉研究范式；2）发现Gallicynoic acid F等新型PI3K抑制剂；3）开发整合QTAIM与ADMET的评估框架。尽管需要后续实验验证，该研究为突破GBM治疗瓶颈提供了可扩展的计算筛选平台，同时拓展了"真菌药理学"在肿瘤领域的应用边界。