基于计算技术的喹喔啉类抗血吸虫药物设计：分子对接、药代动力学与分子动力学综合评价

为解决血吸虫病治疗药物匮乏及吡喹酮耐药性问题，研究人员通过分子对接(Molecular Docking)、定量构效关系(QSAR)和分子动力学(MD)模拟等技术，对喹喔啉类化合物进行结构优化设计，获得8个预测活性(pIC50 9.570-10.72)显著优于吡喹酮(?G=-30.82 kcal/mol)的新型候选分子，其中DC4(?G=-44.98 kcal/mol)展现出最佳稳定性。该研究为开发抗血吸虫替代药物提供了重要计算依据。

　　

血吸虫病作为一种被忽视的热带疾病(NTDs)，每年影响全球超过2.4亿人，而目前主要治疗药物吡喹酮(PZQ)面临日益严峻的耐药性问题。世界卫生组织(WHO)提出2030年消除血吸虫病的战略目标，但缺乏新型治疗药物成为实现这一目标的主要障碍。喹喔啉类化合物因其广谱生物活性备受关注，但如何系统设计高效低毒的抗血吸虫药物仍是重大挑战。

研究人员通过整合多学科计算技术，开展了一项创新性研究。从PubChem数据库获取喹喔啉类化合物实验数据，使用Spartan 14软件进行密度泛函理论(DFT)优化，采用PaDEL软件计算分子描述符。通过QSARINS软件建立定量构效关系模型，关键描述符包括MATS5s(81.4%贡献率)、ALogP(12.4%)和VR1_DzZ(6.4%)。对Schistosoma mansoni靶蛋白(PDB ID:8E5R)进行分子对接，利用GROMACS进行100 ns分子动力学模拟，并通过MMPBSA方法计算结合自由能。

研究结果显示，基于模板分子C20(pIC₅₀=8.251)设计的8个新化合物中，DC4表现出最优异的预测活性(pIC₅₀=10.72)和结合亲和力(?G=-44.98 kcal/mol)，较吡喹酮(-30.82 kcal/mol)提高45.8%。分子对接证实DC4与Arg 17和Thr 237形成两个氢键，而吡喹酮仅与Ser 22形成一个氢键。ADMET分析表明所有设计化合物均具有良好的肠道吸收率(82.18-91.53%)和血脑屏障穿透性(logBB>1.5)，且无细胞色素P450抑制和AMES毒性。分子动力学模拟显示DC4-蛋白复合物RMSD稳定在0.29 nm，显著优于吡喹酮复合物(0.32 nm)，其结合自由能(-199.057 kJ/mol)也远高于吡喹酮(-86.896 kJ/mol)。

这项发表在《In Silico Research in Biomedicine》的研究具有重要科学价值和应用前景。通过系统计算策略成功设计出喹喔啉类抗血吸虫候选药物，其中DC4展现出优于现行标准药物的结合稳定性和药理特性。该研究不仅为克服吡喹酮耐药性提供了新思路，也展示了计算药物设计在热带病防治中的强大潜力。研究人员建议对DC4等候选分子开展后续实验验证，以加速抗血吸虫新药的开发进程。