基于AI驱动的蛋白质互作预测探索芳基硫酸酯酶B在结直肠癌和前列腺癌发病机制中的作用

本研究通过人工智能驱动的蛋白质互作预测技术，深入探究了芳基硫酸酯酶B(ARSB)在结直肠癌和前列腺癌发病中的分子机制。研究人员利用STRING数据库构建ARSB互作网络，结合PEPPI系统和HDOCK Server预测工具，首次揭示了ARSB通过GUSB-HSP90AB1信号轴与关键癌蛋白(如EGFR、BRAF、TP53等)的互作关系，为理解ARSB在肿瘤代谢重编程中的作用提供了新视角，并为开发靶向治疗策略奠定了理论基础。

　　

在肿瘤生物学领域，芳基硫酸酯酶B(ARSB)这个原本以分解糖胺聚糖(GAGs)为主要功能的溶酶体酶，近年来因其在多种恶性肿瘤中的异常表达而备受关注。特别值得注意的是，临床数据显示ARSB表达水平与结直肠癌和前列腺癌的进展呈显著负相关，但背后的分子机制却如同一个亟待解开的"戈尔迪之结"。传统观点认为ARSB可能通过调控细胞外基质成分如versican来影响肿瘤微环境，然而这种解释远不能完全阐明其在致癌过程中的多面性作用。更令人困惑的是，ARSB如何与已知的致癌信号通路(如EGFR和MAPK通路)产生交叉对话，这一直是领域内的未解之谜。

为破解这一科学难题，研究人员开展了一项创新的计算生物学研究。该团队首先利用STRING数据库(v12.0)系统分析了ARSB的蛋白质互作网络，设置置信度阈值为0.400以平衡预测的广度和准确性。通过整合KEGG通路注释，他们发现ARSB与结直肠癌和前列腺癌相关蛋白之间存在一个关键的中间桥梁——由β-葡萄糖醛酸酶(GUSB)和热休克蛋白90β(HSP90AB1)组成的信号轴。

为验证这些预测互作的可靠性，研究采用了两种互补的人工智能算法：基于序列特征的PEPPI系统和基于结构对接的HDOCK Server。PEPPI系统采用朴素贝叶斯分类器，训练集包含800个高置信度互作和800个非互作对；而HDOCK则采用混合策略结合模板建模和自由对接算法，其评分函数考虑了配体-受体网格的空间匹配度。这种"双重验证"策略显著提高了预测结果的可信度。

在结直肠癌模型中，研究揭示了ARSB通过GUSB(互作强度0.778)-HSP90AB1(0.626)信号轴与关键癌蛋白的级联反应。PEPPI系统预测HSP90AB1与AKT1的互作可能性最高(log(LR)=1.78)，而HDOCK则显示HSP90AB1-RAF1复合物具有最高对接分数(0.92)。值得注意的是，两种算法都一致预测出HSP90AB1与EGFR和TP53的强相互作用，这与STRING数据库中记录的实验证据(如共免疫沉淀数据)高度吻合。

前列腺癌的分析呈现了相似的拓扑结构，但具有组织特异性差异。虽然核心通路仍为ARSB-GUSB-HSP90AB1，但下游效应分子变为ERBB2(通过PEPPI预测，log(LR)=0.99)和BRAF(通过HDOCK预测，得分0.91)。特别有趣的是，HSP90AB1与表皮生长因子受体(EGFR)的互作在两种癌症中都得到重复验证，暗示这可能是ARSB影响肿瘤发展的保守机制。

从分子机制角度看，这些发现为ARSB的抑癌功能提供了新解释：ARSB活性下降可能导致GUSB功能受损，进而引起硫酸乙酰肝素(HS)在细胞膜异常积累。已知HS能作为共受体稳定HSP90α与质膜的结合，这可能解释了预测模型中HSP90AB1的核心地位。而HSP90作为"分子伴侣"可调控多种致癌蛋白(如BRAF、AKT)的稳定性，由此形成的正反馈环路可能是ARSB缺失促进肿瘤发展的关键。

这项研究的创新价值体现在多个维度：方法学上，首次将深度学习算法应用于ARSB的肿瘤生物学研究；理论上，提出了"糖胺聚糖代谢-分子伴侣调控"的致癌新机制；临床上，HSP90AB1和GUSB等节点蛋白可作为潜在治疗靶点。特别是预测显示的ARSB-HSP90AB1-EGFR通路，与已知的EGFR抑制剂耐药现象存在关联，这为克服靶向治疗耐药提供了新思路。

当然，这项基于计算预测的研究需要后续实验验证。作者在讨论中也指出，肿瘤异质性可能影响通路的普适性，且现有算法对瞬态互作的预测仍有局限。未来的研究方向应包括建立ARSB基因修饰的动物模型，以及开发针对预测互作界面的小分子抑制剂。

该论文发表在《In Silico Research in Biomedicine》上，展示了计算生物学在破解复杂生物问题中的强大能力。通过人工智能与经典肿瘤生物学的交叉融合，不仅为ARSB的分子功能描绘出更清晰的图谱，也为其他"代谢酶具有非代谢功能"的研究提供了范式参考。随着算法不断优化和实验数据的积累，这种"干湿结合"的研究策略有望在精准医学时代发挥更大价值。