基于网络药理学与分子对接技术解析松萝酸治疗2型糖尿病的多靶点作用机制

为解决现有降糖药物副作用大且天然产物作用机制不明的问题，研究人员采用网络药理学和分子 docking 技术，系统分析地衣衍生松萝酸(UA)治疗T2D的分子机制。研究发现UA通过靶向PI3K-Akt信号通路关键基因(CCND1/PIK3CA/NFKB1/PIK3CG)，尤其与PIK3CA(-8.22 kcal/mol)强结合，为开发多靶点抗糖尿病天然药物提供新思路。

　　

在全球范围内，2型糖尿病(T2D)已成为威胁人类健康的重大代谢性疾病，患者数量高达5.37亿。现有治疗药物如胰岛素类似物、DPP-4抑制剂等虽能控制血糖，却伴随难以耐受的副作用。与此同时，天然产物因其多靶点、低毒性的特点逐渐成为研究热点，但其中地衣次级代谢产物松萝酸(Usnic Acid, UA)的抗糖尿病机制尚不明确。

为破解这一难题，研究人员开展了一项融合生物信息学与计算生物学的前沿研究。通过整合网络药理学和分子对接技术，首次系统揭示了UA通过调控PI3K-Akt信号通路治疗T2D的分子机制。这项创新性成果发表在《In Silico Research in Biomedicine》期刊，为天然产物治疗代谢性疾病提供了重要理论依据。

研究采用四大关键技术：1) 通过SwissTargetPrediction和SuperPred数据库预测UA作用靶点；2) 利用GeneCards获取T2D相关靶点，Venny2.1.0筛选共同靶点；3) 采用STRING构建蛋白质互作网络(PPI)，Cytoscape3.10.2分析关键枢纽基因；4) 基于SeamDock平台进行分子对接，评估UA与靶蛋白结合能力。

共同靶点鉴定
通过数据库交叉比对获得10个UA与T2D共同靶点，包括CYP3A4、PIK3CG等，其中PI3K-Akt通路相关基因尤为突出。

蛋白质互作网络分析
PPI网络显示10个节点、20条边，平均连接度4.0。枢纽基因分析锁定CCND1、PIK3CA、NFKB1和PIK3CG四个核心靶标。

GO富集分析
发现51个显著条目，揭示UA主要影响"细胞对血管紧张素反应"等生物过程，以及"1-磷脂酰肌醇-3-激酶活性"等分子功能。

KEGG通路分析
52条通路中，hsa04151(PI3K-Akt)和hsa04931(胰岛素抵抗)通路富集最显著。深入分析显示UA可能通过调控CCND1-CDK4复合物抑制肝糖异生，经PIK3CA增强GLUT4膜定位改善糖摄取。

分子对接验证
UA与四个核心靶点均显示强结合力，其中与PIK3CA结合能达-8.22 kcal/mol，形成9个氢键和5个疏水相互作用，显著优于对照药物Linagliptin(+2.74 kcal/mol)。

这项研究创新性地揭示了UA作为多靶点天然药物的治疗潜力：一方面通过α-葡萄糖苷酶抑制(IC₅₀=106.78 μg/mL)减少碳水化合物消化，另一方面通过PI3K-Akt通路调控糖代谢关键靶点。特别值得注意的是，UA对PIK3CA的特异性高亲和力，为开发新一代胰岛素增敏剂提供了独特分子模板。

尽管存在数据库来源差异等局限性，但该研究首次系统阐释了UA抗T2D的"多成分-多靶点-多通路"作用网络。这些发现不仅为天然产物的现代化研究树立了范式，更为临床开发低毒、高效的抗糖尿病药物指明了新方向。后续研究可进一步通过动物实验验证UA对PI3K-Akt通路的调控作用，推动其向临床转化。