基于计算机辅助设计与分子对接的查尔酮衍生物抗MCF-7乳腺癌细胞活性研究

本文推荐研究人员通过计算机辅助设计（in silico）和分子对接技术，针对乳腺癌治疗难题，系统设计并筛选了35种查尔酮衍生物，发现化合物D16和D31对关键靶蛋白（如PLK-1、EGFR等）具有高结合亲和力。实验验证显示，D16对MCF-7细胞表现出显著剂量依赖性细胞毒性（IC50=312.84 μg/mL），而D31虽结合能力强但无显著活性。该研究为查尔酮类抗癌药物开发提供了新思路，发表于《In Silico Research in Biomedicine》。

　　

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，尽管现有疗法不断进步，但耐药性和副作用仍是重大挑战。天然产物查尔酮（Chalcone）因其结构可修饰性和多靶点作用机制，成为抗癌药物研发的热点。然而，传统药物开发周期长、成本高，且查尔酮衍生物的结构-活性关系尚未完全阐明。为此，研究人员通过整合计算机辅助设计与实验验证，探索了查尔酮衍生物的抗乳腺癌潜力。

研究团队采用多学科交叉策略，首先利用BIOVIA Discovery Studio软件对35种查尔酮衍生物进行分子对接，筛选出与乳腺癌相关蛋白（PLK-1、ER-α/β、EGFR、CDK-1）结合能力最强的候选化合物。随后通过Claisen-Schmidt缩合反应合成目标分子，并利用MTT实验评估其对MCF-7细胞的毒性。

3.1 分子对接
研究发现，化合物D31对蛋白3IKA的结合能达-338.4398 kcal/mol，与ARG136、THR347等关键氨基酸形成氢键；D16（-304.7387 kcal/mol）则与CYS67、LYS33等相互作用。尽管D31结合能更高，但后续实验显示其生物活性较弱，凸显了计算与实验结果的差异性。

3.2 化学合成与表征
通过优化反应条件（20–25°C，乙醇溶剂），合成了D7、D15、D16、D22和D31五种衍生物，其中D22产率最高（89%）。核磁共振（¹H NMR、¹³C NMR）和质谱（MS）证实了结构准确性，如D16的质谱峰（m/z=257.12）与理论值一致。

3.3 细胞毒性研究
MTT实验表明，D16在500 μg/mL浓度下对MCF-7细胞的抑制率达80.21%，IC₅₀为312.84 μg/mL，而D31无显著毒性。这一结果与分子对接预测部分吻合，提示D16可能通过干扰PLK-1和CDK-1通路抑制癌细胞增殖。

4. 结论
该研究成功将计算机模拟与实验验证相结合，证实了查尔酮衍生物D16的抗乳腺癌潜力。其结构中的甲氧基和卤素取代（如2′,4′-二甲氧基模式）可能增强活性，为后续结构优化提供了方向。尽管D31的计算结果优异，但其体外活性缺失提示需进一步探究靶点选择性或代谢稳定性问题。这项研究不仅加速了抗癌先导化合物的发现，也为多靶点药物设计提供了方法论参考。

论文发表于《In Silico Research in Biomedicine》，作者包括Dhimanjyoti Deka、Smriti Rekha Chanda Das等，其跨学科合作模式为天然产物开发树立了范例。未来研究可聚焦于D16的作用机制解析和体内药效评价，推动其向临床转化。