综述：利用斑马鱼胚胎评估药物和量子点的毒性——全面综述

这篇综述系统阐述了斑马鱼（Danio rerio）模型在药物和量子点（QDs）毒性评估中的独特优势，重点分析了其作为桥梁填补细胞实验与哺乳动物实验间鸿沟的价值。文章详述了QDs在药物递送系统（如pH响应型纳米载体）和生物成像中的应用潜力，同时指出其临床转化受限于重金属离子释放（如Cd2+）、活性氧（ROS）生成等毒性问题。通过对比胚胎与成体斑马鱼在心血管、神经发育等器官毒性评估中的表现，强调了该模型在预测药物代谢（ADME）和安全性（如肝毒性标志物CAT/SOD）方面的高通量优势。

　　

药物与量子点的毒性评估新范式：斑马鱼模型的崛起

引言
药物研发过程中，约三分之一候选药物因未预见的毒性在临床试验阶段失败，而量子点（QDs）虽在药物递送和生物成像中展现出独特优势，但其临床转化率不足8%。斑马鱼凭借80%的人类基因同源性、胚胎透明性和高通量筛选能力，成为解决这一瓶颈的关键模型。

量子点的双刃剑特性
量子点（2-20 nm）因其尺寸依赖的光学特性被广泛应用于肿瘤靶向治疗（如pH响应型DOX递送系统）和病原体检测（如SARS-CoV-2 RNA追踪）。然而，CdSe/ZnS等核心材料可能通过释放Cd²⁺或诱导ROS（如MDA水平升高）引发细胞凋亡（caspase-3激活）。表面修饰可显著改变毒性——例如，聚乙二醇化（PEGylated）QDs虽增强水溶性，却在斑马鱼中导致更高畸形率（如心包水肿和脊柱弯曲）。

斑马鱼模型的不可替代性
斑马鱼胚胎在96孔板中即可完成急性毒性测试，其透明特性允许实时观察QDs在肠道（摄食途径）和表皮（被动吸收）的分布。研究显示，暴露于CdTe QDs（4 nM）的胚胎出现孵化抑制（hatchability↓50%）和运动行为异常（游泳距离↓30%），而碳量子点（CQDs）则表现出更低生物累积性。相较于细胞实验，斑马鱼能同步评估多器官毒性——例如，阿霉素（DOX）可同时诱发心脏收缩异常（Myh6基因下调）和肝萎缩（肝脏荧光强度↓40%）。

毒性机制解析的活体实验室
斑马鱼模型揭示了QDs的毒性层级：

1. 氧化应激：氮掺杂石墨烯量子点（N-GQDs）抑制超氧化物歧化酶（SOD）活性，同时激活细胞色素P450（cyp1a）。
2. 发育毒性：黑磷量子点（BPQDs）通过干扰igf1和Tbx5基因表达，导致脊柱畸形和卵黄囊水肿。
3. 神经行为影响：CdSe/ZnS QDs暴露后，幼鱼出现"贴壁行为"（wall-hugging），提示焦虑样表型。

从实验室到临床的转化之路
斑马鱼研究已推动多项创新：

• 药物-QD偶联物优化：叶酸修饰的GdNS@CQDs将阿霉素负载率提升至80%，并在斑马鱼中验证了pH控释特性。
• 毒性预警系统：通过监测胚胎心跳（如从120 bpm降至80 bpm）可提前48小时预测化合物心脏风险。
• 个性化医疗：携带人类肿瘤异种移植的斑马鱼，能评估QDs-紫杉醇复合物的肿瘤靶向效率（抑制率↑78%）。

挑战与未来方向
当前局限包括：

1. 斑马鱼代谢酶（如CYP3A4）与人类差异可能影响药物代谢预测；
2. QDs长期滞留（如肝脏积累）的生态风险仍需评估。
   未来可探索：

• 生物合成量子点（如真菌衍生的CuInS₂）的减毒策略；
• 利用转基因品系（如FLI-1标记血管）动态监测QD-药物复合物的微循环分布。

结语
斑马鱼模型正重新定义药物与纳米材料的临床前评估标准，其兼具细胞实验的高效性和哺乳动物实验的系统性。随着3D成像和单细胞测序技术的整合，这一"活体试管"有望成为个性化纳米医学开发的基石。