植物源强效MCR-1抑制剂的发现：分子对接、动力学模拟与毒性预测研究

为解决革兰阴性菌对"最后防线"抗生素黏菌素的耐药性问题（主要由MCR-1基因介导），研究人员通过分子对接从214种植物化合物中筛选出强效抑制剂，发现amentoflavone（CID 5281,627）和hinokiflavone（CID 5281,600）与MCR-1活性位点（SER-284/THR-283等）具有最佳结合亲和力（-8.9/-8.6 kcal/mol），经100 ns分子动力学（MD）模拟验证其稳定性，ADMET分析显示良好药代特性，Protox 3预测为低毒（LD50>3900 mg/kg），为抗多重耐药感染提供新候选。

　　

在抗生素研发与细菌耐药性的赛跑中，黏菌素曾是人类对抗多重耐药革兰阴性菌的"终极武器"。然而2015年发现的移动性黏菌素耐药基因（MCR-1）通过质粒水平传播，使这种宝贵药物面临失效危机。MCR-1编码的磷酸乙醇胺转移酶通过修饰细菌脂多糖（LPS）的脂质A部分，降低黏菌素结合力，导致耐药性在全球肠杆菌科细菌中迅速蔓延。面对这一严峻挑战，传统合成抑制剂存在毒性大、成本高等瓶颈，而植物源化合物因其结构多样性和低耐药诱导潜力成为研究热点。

为寻找天然MCR-1抑制剂，研究人员采用计算机辅助药物设计策略。通过分子对接从214种具有抗菌活性的植物化合物中初筛，选取结合能最优的两种黄酮类化合物（amentoflavone和hinokiflavone）进行深入分析。采用InstaDock软件进行柔性对接，靶向MCR-1（PDB ID:5GRR）活性中心的锌离子结合位点及关键残基（Thr285/His395等）。通过100 ns分子动力学（MD）模拟评估复合物稳定性，结合CHARMM36力场和GROMACS软件分析RMSD、RMSF等参数。ADMET特性通过pkCSM服务器预测，毒性评估采用Protox 3平台。

3.1 分子对接分析
筛选发现amentoflavone（CID 5281,627）和hinokiflavone（CID 5281,600）分别以-8.9和-8.6 kcal/mol结合能位居前列，优于已知抑制剂表没食子儿茶素没食子酸酯（-7.4 kcal/mol）。前者与SER-284/THR-283形成稳定氢键网络，并通过π-π堆积与TYR-287相互作用；后者主要依赖范德华力与ALA-483等残基结合。

3.2 ADMET分析
两种化合物均显示高肠道吸收率（>79%）、快速清除（0.48-0.51 log ml/min/kg）和低hERG I抑制风险。但存在P-糖蛋白（P-gp）底物特性，提示可能发生转运体介导的药物相互作用。

3.3 毒性预测
Protox 3显示两者均属低毒（Class 5，LD₅₀>3900 mg/kg），但存在中度肾毒性（概率0.59-0.62）和呼吸毒性（0.81-0.82）风险，致癌性风险低（概率<0.7）。

3.4 分子动力学模拟
100 ns轨迹分析表明，amentoflavone复合物的配体RMSD稳定在2 nm，氢键数维持在1-4个；而hinokiflavone复合物波动达6 nm。PCA分析显示前者自由能景观（FEL）存在深能阱，构象空间更受限。半径回旋（Rg）和溶剂可及表面积（SASA）证实前者诱导更紧密的蛋白折叠。

该研究首次系统评估植物源化合物对MCR-1的抑制潜力，发现amentoflavone通过多重分子相互作用稳定结合活性口袋，其药代特性和低毒性为后续优化奠定基础。尽管存在中度器官毒性风险，但相较于传统抑制剂展现出显著优势。这项工作为抗击"后抗生素时代"的超级耐药菌感染提供了新思路，相关成果发表在《In Silico Research in Biomedicine》上，为后续实验验证和结构改造提供了明确方向。特别值得注意的是，研究中采用的"分子对接-MD模拟-ADMET-毒性预测"多维度筛选策略，为天然产物药物开发建立了可推广的计算范式。