靶向凋亡通路联合治疗策略在多细胞类型肿瘤球体模型中的协同效应研究

推荐：本研究针对肿瘤凋亡(apoptosis)通路失调导致的治疗抵抗问题，通过多细胞类型肿瘤球体模型，系统评估了MDM2抑制剂alrizomadlin、Bcl-2/Bcl-xL抑制剂pelcitoclax和IAP抑制剂dasminapant单用及与PARP抑制剂、XPO1抑制剂eltexanor等联用的效果。发现MDM2与Bcl-2/Bcl-xL双靶向组合可产生显著协同效应，为实体瘤治疗提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，肿瘤细胞通过凋亡通路失调实现免疫逃逸和耐药是重大挑战。尽管靶向p53-MDM2、Bcl-2家族和IAP等凋亡调控节点的药物不断涌现，但单药疗效有限且易产生耐药。更复杂的是，实体瘤微环境中多种细胞类型的相互作用进一步影响药物响应。这些瓶颈促使科学家探索联合靶向策略。

美国国家癌症研究所的研究团队在《SLAS Discovery》发表了一项突破性研究。他们构建了包含内皮细胞、间充质干细胞和32种恶性肿瘤细胞（涵盖子宫癌肉瘤、滑膜肉瘤、胰腺癌等）的多细胞类型肿瘤球体模型，模拟真实肿瘤微环境。通过高通量药物筛选和Bliss独立性模型分析，系统评估了三种凋亡靶向药物与PARP抑制剂、KRAS变异特异性抑制剂等组合的协同效应。

研究采用的关键技术包括：1）患者来源细胞(PDC)与永生化细胞系构建的三维球体模型；2）自动化液体处理系统进行高通量药物组合筛选；3）CellTiter-Glo 3D检测细胞活力；4）Bliss模型量化药物相互作用；5）体内NSG小鼠模型验证。

主要结果

单药活性特征
MDM2抑制剂alrizomadlin对TP53野生型肿瘤（如滑膜肉瘤SYO-1/HS-SY-2）最敏感，而Bcl-2/Bcl-xL抑制剂pelcitoclax在小细胞肺癌NCI-H1417中活性最强。IAP抑制剂dasminapant在三阴性乳腺癌MDA-MB-231中效果突出，但整体单药活性较弱。

双靶向凋亡通路
alrizomadlin与pelcitoclax联用产生显著协同：在TP53变异的结肠癌模型616215-338-R-J1中，单药无效的两种药物组合后实现>90%细胞杀伤。这种协同在携带TP53 R175L变异的小细胞肺癌中同样显著，且小鼠模型显示联合组肿瘤生长抑制更持久。

跨通路协同机制
XPO1抑制剂eltexanor与alrizomadlin联用使结肠癌模型186277-243-T-J2的细胞死亡提升2个数量级。PI3K抑制剂copanlisib与pelcitoclax组合在KRAS G12D变异模型中呈现剂量依赖性协同。值得注意的是，KRAS G12D特异性抑制剂MRTX1133与pelcitoclax联用可使原本耐药的肿瘤球体敏感性提高10倍。

PARP抑制剂的增效作用
olaparib/talazoparib与pelcitoclax联用在横纹肌肉瘤772245-204-R-J1中产生"合成致死"效应，提示DNA损伤修复与线粒体凋亡通路的交叉调控可能成为治疗突破口。

讨论与意义
该研究首次在多细胞类型肿瘤模型中系统绘制了凋亡靶向药物的协同网络。特别重要的是：1）揭示了MDM2与Bcl-2/Bcl-xL双抑制的广谱协同性，不受TP53变异状态完全限制；2）发现XPO1抑制可克服结肠癌对凋亡药物的固有抵抗；3）为KRAS变异肿瘤提供了"凋亡靶向+信号通路抑制"的组合新范式。

这些发现为临床转化提供了明确方向：alrizomadlin+pelcitoclax组合已进入Ib/II期试验(NCT04001777)，而eltexanor联合方案值得在转移性结直肠癌中优先探索。研究强调，基于肿瘤基因背景（如KRAS变异、TP53状态）的精准组合策略，比单一通路抑制更具治疗前景。