内皮功能障碍在缺血性卒中及其亚型中的因果作用：两阶段整合分析揭示vWF与E-selectin的亚型特异性机制

本研究通过整合29项观察性研究的荟萃分析和孟德尔随机化(MR)方法，首次系统证实内皮功能障碍蛋白vWF和E-selectin分别与心源性栓塞性卒中(CES)和大动脉粥样硬化性卒中(LAS)存在因果关联，为缺血性卒中(IS)亚型特异性防治策略提供了分子靶点。

　　

缺血性卒中作为全球致残和致死的主要原因，其发病机制存在显著异质性。尽管内皮功能障碍被广泛认为参与卒中发生，但既往观察性研究存在结论不一致、无法确立因果关系等问题。尤其对于不同卒中亚型——如心源性栓塞型(CES)、大动脉粥样硬化型(LAS)和小血管型(SVS)，内皮功能障碍的具体作用机制尚不明确。这种认知空白限制了精准预防策略的开发。

兰州大学第二医院的研究团队在《SLAS Technology》发表的研究创新性地采用两阶段研究设计：首先对29项观察性研究进行系统荟萃分析，发现6种内皮功能障碍蛋白（vWF、sE-selectin、ICAM-1、sP-selectin、sLOX-1和VEGF）与IS显著相关；进而利用孟德尔随机化(MR)技术，以全基因组关联研究(GWAS)数据为基础，筛选74个单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量，首次从遗传学角度证实vWF与E-selectin的亚型特异性因果作用。

研究方法上，团队严格遵循MOOSE指南开展荟萃分析，纳入欧洲人群30,931例样本的蛋白质数量性状位点(pQTL)数据；MR分析采用逆方差加权(IVW)、加权中位数和MR-Egger等方法，通过F统计量（均>10）验证工具变量强度，并利用Cochran's Q检验、留一法分析确保结果稳健性。

研究结果揭示：

1. 荟萃分析验证关联性：vWF在IS患者中水平显著升高（SMD=1.353，p<0.001），且其升高使卒中风险增加12%（RR=1.12）；sE-selectin（WMD=17.993）、ICAM-1（WMD=26.878）等5种蛋白也显示一致关联。
2. MR确立因果关系：
   • vWF基因水平升高使任何IS风险增加77%（OR=1.77，p=0.003），尤其与CES风险呈现强关联（OR=2.48，p=0.003）
   • E-selectin特异性增加LAS风险34%（OR=1.34，p=0.008）
3. 机制异质性：vWF通过促血栓形成途径影响CES，而E-selectin通过炎症途径驱动LAS，二者作用通路不重叠。

讨论部分指出，该研究突破性地解决了三个关键问题：

1. 澄清了既往关于vWF在CES中作用的争议，证实其因果效应不受混杂因素影响；
2. 首次发现E-selectin对LAS的特异性作用，提示抗炎干预可能对该亚型更有效；
3. 解释了阴性结果（如ICAM-1无因果关系）可能反映这些蛋白是下游效应分子而非始动因素。

研究意义在于：

1. 临床转化：为CES患者抗血栓治疗（如靶向vWF药物）和LAS患者抗炎治疗提供循证依据；
2. 方法学创新：建立"观察性研究+遗传学验证"的双阶段研究范式，为复杂疾病因果推断提供模板；
3. 精准医学：推动基于内皮功能谱的卒中分型诊疗，如检测vWF水平可能有助于识别高危CES患者。

局限性包括样本主要来自欧洲人群，未来需在多族裔中验证；部分蛋白因SNP数量不足可能导致统计效能受限。作者建议通过多组学联用进一步探索内皮功能障碍的动态变化过程，特别是关注血脑屏障完整性与小血管卒中的关联。这项研究为理解卒中异质性机制开辟了新视角，其发现将促进靶向治疗策略的研发。