肿瘤微环境分泌配体在乳腺癌进展中的免疫信息学分析及靶向治疗策略开发

本研究通过整合生物信息学方法，系统分析了乳腺癌微环境(TME)中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和癌症相关成纤维细胞(CAF)分泌的HGF、TGFB3等关键配体及其受体MET、TGFBR2等的相互作用，发现VEGFR2、TGFBR2等高表达与患者生存率正相关，并筛选出多柔比星、环孢素等潜在靶向药物，为TME导向的乳腺癌免疫治疗提供新思路。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，其复杂的肿瘤微环境(TME)已成为治疗突破的关键瓶颈。TME中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和癌症相关成纤维细胞(CAF)通过分泌细胞因子构建免疫抑制生态，但具体配体-受体互作网络及其临床意义尚不明确。为此研究人员开展了一项整合多组学数据的免疫信息学研究。

研究团队通过分析17个来自NCBI-GEO的基因表达数据集（包括小鼠TAM、人CAF和乳腺癌样本），运用LIMMA/DESeq2筛选差异基因，STRING构建蛋白互作网络，TIMER分析免疫浸润，结合TCGA和KM Plotter进行生存分析，并采用ClusPro 2.0进行分子对接验证。关键样本包括GSE195857小鼠TAM数据（n=3）和GSE10797人乳腺癌间质数据（n=28）。

研究首先锁定TAM/CAF中6个关键配体：HGF、HBEGF、IL1A、TGFB3、VEGFA（均上调）和TNFSF12（下调）。通过TCGA验证发现其受体呈现"逆表达"现象——MET、EGFR、IL1R1、VEGFR2、TGFBR2/3在肿瘤组织中显著下调，仅TNFRSF12A上调。分子对接显示HGF-MET复合物具有最大界面面积（3123.1?²）和最低结合能（-25.3kcal/mol）。

生存分析揭示VEGFR2、TGFBR2和TNFRSF12A的高表达与患者总生存期显著正相关（p<0.01）。免疫浸润分析表明HGF表达与M2型巨噬细胞浸润呈强正相关（rho=0.549），而TNFSF12促进CAF聚集但抑制M1巨噬细胞。药物筛选发现多柔比星可同时靶向HGF、HBEGF和VEGFA，而地塞米松能调控5种配体表达。

该研究创新性地揭示了TME配体-受体网络的"逆表达"规律，提出受体表达量可作为乳腺癌预后标志物。特别是发现TNFRSF12A的独特上调模式及其与生存率的正相关，为免疫治疗提供新靶点。虽然RNA与蛋白表达存在差异（如TGFBR2蛋白未检出），但通过整合计算生物学与临床数据，证实靶向TME细胞互作可打破促瘤微环境。未来需开展空间转录组研究以解析肿瘤三维异质性，并通过实验验证预测的药物靶向效果。

这项发表于《In Silico Research in Biomedicine》的研究，首次系统描绘了乳腺癌TME中免疫/基质细胞与肿瘤细胞的配体-受体互作图谱，不仅为理解肿瘤免疫逃逸机制提供新视角，更为开发组合靶向疗法奠定了理论基础。Valproic acid（丙戊酸）等"老药新用"策略的提出，尤其具有临床转化价值。