6-磺酰基-8-硝基苯并噻嗪酮衍生物作为结核分枝杆菌GyrB抑制剂的计算机模拟探索：分子对接、动力学模拟与药代动力学研究

为解决结核病(TB)耐药性问题，研究人员通过计算机模拟筛选44种6-磺酰基-8-硝基苯并噻嗪酮衍生物，发现化合物21和26对结核分枝杆菌DNA旋转酶B亚基(GyrB)具有显著抑制活性（结合自由能ΔGbind分别为-47.86和-44.60 kcal/mol），其药代动力学特性优于一线药物异烟肼(INH)和吡嗪酰胺(PYA)，为抗多药耐药结核(MDR-TB)药物开发提供新思路。

　　

结核病(TB)至今仍是全球最致命的传染病之一，尤其当结核分枝杆菌穿上"耐药盔甲"——多药耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)菌株出现时，传统武器如异烟肼(INH)和吡嗪酰胺(PYA)纷纷失效。更棘手的是，现有药物主要靶向DNA旋转酶的GyrA亚基，而负责能量供应的GyrB亚基却像座"未开采的金矿"，亟待探索。

为破解这一困局，研究人员开展了一项系统性计算机模拟研究。通过分子对接技术筛选出44种6-磺酰基-8-硝基苯并噻嗪酮衍生物，其中化合物21和26脱颖而出，它们与GyrB的结合分数分别达到惊人的-175.021和-175.125 kcal/mol，远超标准药物。随后的100纳秒分子动力学(MD)模拟显示，这两个"明星化合物"与靶点的复合物如同精密咬合的齿轮，均方根偏差(RMSD)稳定在1.5-3.0 ?范围内。更令人振奋的是，MM/GBSA计算揭示其结合自由能(ΔG_bind)低至-47.86和-44.60 kcal/mol，主要归功于强大的静电相互作用（库仑能分别达-88.77和-75.13 kcal/mol）。

研究团队采用多学科交叉策略：从PUBCHEM数据库获取化合物数据集；用ChemDraw和Spartan进行分子优化；选择结核分枝杆菌GyrB晶体结构(PDB ID:4B6C)进行分子对接；通过GROMACS进行100 ns分子动力学模拟；结合SwissADME和pkCSM进行药代动力学预测；并运用密度泛函理论(DFT)计算电子特性参数。

在"Potential binding affinity"部分，研究发现化合物21和26不仅结合分数优异，还通过氢键与GLY83、ARG141等关键残基稳定结合。"Binding interaction"分析显示，化合物21的疏水相互作用网络覆盖VAL49、ILE84等8个活性位点残基，形成"多点锚定"效应。药代动力学评估("Pharmacokinetic and toxicological characteristics")中，化合物26表现尤为突出——100%肠道吸收率且无AMES致突变性，堪称"安全通过肠道安检的智能导弹"。

量子化学计算("Frontier molecular orbital analysis")揭示这些化合物的秘密武器：窄能隙（化合物21仅3.37 eV）和高亲电指数（6.56 eV），使其成为"电子反应高手"。而通过"Structure-Based design approach"设计的5个新衍生物，最高结合分数突破-202.587 kcal/mol，展现强大的优化潜力。

这项发表于《In Silico Research in Biomedicine》的研究具有三重突破意义：首次证实6-磺酰基-8-硝基苯并噻嗪酮可靶向GyrB ATP酶结构域；化合物26的"零毒性"特性为临床转化扫清障碍；提出的"双靶点抑制"策略（同时靶向DprE1和GyrB）为抗耐药结核药物设计开辟新范式。正如分子动力学轨迹展示的稳定结合模式，这些发现为抗击"白色瘟疫"提供了新的分子武器库。