新型抗结核抑制剂的计算设计、药代动力学及分子动力学模拟研究：靶向DNA旋转酶的抗MDR-TB药物开发

为解决多药耐药结核病(MDR-TB)治疗难题，研究人员通过计算药物设计方法筛选靶向结核分枝杆菌DNA旋转酶的新型抑制剂。采用分子对接、ADMET预测、DFT计算和250 ns分子动力学(MD)模拟等技术，发现化合物25和39结合能分别达-127.57和-138.03 kcal/mol，显著优于标准药物异烟肼(-52.99 kcal/mol)。MM/GBSA分析证实其稳定结合(ΔGbind -48.32至-49.30 kcal/mol)，ADMET显示良好口服生物利用度。该研究为开发抗MDR-TB药物提供了先导化合物。

　　

结核病仍是全球最致命的传染病之一，世界卫生组织2023年数据显示其年新增病例超千万。更严峻的是，多药耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核分枝杆菌的出现，使异烟肼(Isoniazid)、乙胺丁醇(Ethambutol)等一线药物疗效骤降。传统抗生素研发周期长、成本高，而结核杆菌通过DNA旋转酶(DNA gyrase)突变产生的氟喹诺酮类耐药机制，更凸显了开发新型靶向药物的紧迫性。

针对这一挑战，国内研究团队采用计算机辅助药物设计(CADD)技术，对结核分枝杆菌DNA旋转酶(PDB ID:3IFZ)开展系统性抑制剂开发。研究从PubChem数据库(AID_1801768)筛选40个抗结核化合物，通过多尺度计算模拟方法，实现了从虚拟筛选到先导化合物优化的全流程研究。

研究采用分子对接(Molecular docking)、密度泛函理论(DFT)计算、药代动力学(ADMET)预测和250纳秒分子动力学(MD)模拟等关键技术。其中分子对接使用MolDock SE算法，DFT采用B3LYP/631G*基组，ADMET通过SwissADME和pkCSM平台评估，MD模拟在Desmond软件中完成。

药物相似性与ADMET特性
通过Lipinski五规则评估显示，化合物25(MW 404.5 Da)和39(MW 389.4 Da)均符合口服药物标准，WLOGP分别为3.04和4.33。ADMET预测揭示其肠道吸收率高达96.89%和97.62%，显著优于对照药物异烟肼(75.71%)。虽化合物38显示AMES致突变性，但所有候选物均无hERG通道抑制风险，规避了心脏毒性隐患。

分子对接与相互作用
靶向DNA旋转酶活性位点(体积247.808 ?³)的对接结果显示，化合物38以-138.03 kcal/mol的MolDock得分居首。关键相互作用分析发现，化合物25通过GLY179氢键和LEU105等6个疏水残基形成"锚定效应"，而化合物39则与SER178、MET99产生独特硫键相互作用。

电子结构特征
DFT计算表明，化合物19具有最窄HOMO-LUMO能隙(3.68 eV)，其电离能(7.34 eV)和电负性(5.50 eV)预示较高化学反应活性。化合物25则展现最大硬度值(3.12 eV)，表明其分子结构稳定性突出。

分子动力学验证
250 ns MD模拟显示，所有复合物RMSD波动小于2.4 ?。其中19_3IFZ复合物表现最稳定，而MM/GBSA分析证实化合物39结合自由能最低(-49.30 kcal/mol)，其范德华相互作用(-50.19 kcal/mol)占主导。相互作用热图揭示化合物39能维持15个持续性接触，包括与LYS49的离子键和TYR276的π-π堆积。

结构优化设计
以化合物25为模板进行骨架修饰，引入-NH₂等给电子基团后，新衍生物5的MolDock得分提升至-150.99 kcal/mol。ADMET预测显示优化后分子保持95%以上的肠道吸收率，且无致突变风险。

该研究通过整合计算生物学方法，不仅证实化合物25和39作为抗MDR-TB先导化合物的潜力，更建立了从电子结构优化到动态结合验证的完整评价体系。特别值得注意的是，针对DNA旋转酶ATP结合位点的硫键相互作用设计，为克服现有氟喹诺酮耐药提供了新思路。研究成果发表于《In Silico Research in Biomedicine》，为加速抗结核药物研发提供了可转化的计算模型和化合物库。