埃及儿童Crigler-Najjar综合征的临床与分子特征研究：揭示UGT1A1基因新突变热点

针对埃及儿童Crigler-Najjar综合征（CNS）的遗传机制不明问题，Menoufia大学团队通过UGT1A1基因测序，首次发现两个新突变（c.175G>T和c.300delT）及两个罕见突变，证实外显子1为突变热点，为精准诊断和遗传咨询提供重要依据。

　　

新生儿黄疸是常见的临床问题，但约8-11%的病例会发展为持续性高胆红素血症，导致脑损伤、自闭症等严重后果。Crigler-Najjar综合征（CNS）作为一种罕见的常染色体隐性遗传病，因尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）缺陷引发胆红素代谢障碍，分为致死率高的CNS I型（完全酶活性缺失）和症状较轻的CNS II型（部分酶活性保留）。尽管全球已有相关基因研究，但埃及人群的突变谱仍属空白。

为解决这一缺口，Menoufia大学国家肝脏研究所的Mohammed A.Khedr团队在《Egyptian Liver Journal》发表研究，首次对20名埃及CNS患儿（17例I型、3例II型）进行UGT1A1基因全外显子测序。通过临床评估、家系分析和Sanger测序技术，团队不仅揭示了埃及人群特有的突变模式，还发现外显子1是突变集中区域，为区域化遗传筛查提供了关键靶点。

关键技术方法
研究纳入20例经临床确诊的埃及CNS患儿，采集外周血淋巴细胞提取DNA，针对UGT1A1基因5个编码外显子设计特异性引物进行PCR扩增，通过Sanger测序验证变异，利用MutationTaster2和PolyPhen-2等工具预测突变致病性，结合家系共分离分析确认突变与表型关联。

研究结果

1. 突变谱特征
   发现4种致病突变，包括2个新突变：

• 错义突变c.175G>T（p.V59F）：占45%，与CNS II型及部分I型相关，预测导致酶结构改变
• 移码突变c.300delT（F100Lfs*10）：占35%，引发提前终止密码子，产生截短蛋白
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  A；b移码突变c.722_723delAG；c新错义突变c.175G>T；d新移码突变c.300delT'>

1. 基因型-表型关联

• CNS I型患者携带全部4种突变，以c.300delT为主（52.9%）
• CNS II型仅与c.175G>T相关
• c.175G>T携带者55.5%出现攻击行为，提示基因型影响神经症状

1. 地域分布特征
   65%病例来自Buhaira省，c.175G>T突变集中在三个近亲家系，暗示 founder效应（奠基者效应）。

结论与意义
该研究首次绘制埃及CNS患者的分子图谱，揭示外显子1是突变热点（含75%的突变），其中c.175G>T和c.300delT两种新突变占病例的80%。这一发现具有三重价值：

1. 诊断优化：为埃及患儿提供快速基因检测靶点，避免侵入性肝活检
2. 治疗指导：携带截短突变（如c.300delT）的CNS I型需优先考虑肝移植
3. 预防价值：在高 consanguinity（近亲结婚）地区推广携带者筛查
   
   

研究同时提出未解问题：同一错义突变（c.175G>T）为何导致I型与II型差异？这可能涉及表观遗传调控或修饰基因作用，需进一步探索。该成果为中东地区CNS的精准医疗奠定基础，也为UGT1A1蛋白功能研究提供新线索。