组胺H3反向激动剂Pitolisant作为难治性不安腿综合征辅助疗法的探索性研究

针对难治性不安腿综合征(RLS)现有疗法易失效的临床困境，休斯顿卫理公会医院团队开展了一项开放性试验，探索组胺H3反向激动剂Pitolisant的辅助疗效。研究显示35.6 mg剂量可使国际RLS评分量表(IRLSRS)显著降低7.3分(p<0.001)，8/19患者获得明显改善，尤其对日间功能改善显著，为RLS治疗提供了新型神经调控靶点。

　　

不安腿综合征（Restless Legs Syndrome, RLS）作为一种常见的感觉运动障碍，困扰着全球约5%-10%的成年人。患者不仅遭受夜间肢体不适和强烈运动冲动的折磨，还常伴随严重的日间疲劳、认知功能下降和生活质量恶化。尽管现有疗法如多巴胺能药物（dopaminergics）、加巴喷丁类药物（gabapentinoids）和阿片类药物（opioids）初期有效，但高达60%患者最终会产生耐药性。更令人担忧的是，具有镇静作用的抗组胺药物往往会加重RLS症状，形成治疗悖论。

在这一背景下，休斯顿卫理公会医院运动障碍中心的William Ondo团队将目光投向组胺能神经系统。组胺H₃受体（Histamine-3 receptor）作为突触前自身受体，其抑制可增强中枢组胺能传导。Pitolisant作为首个获批治疗发作性睡病的H₃反向激动剂（inverse agonist），具有独特的促觉醒特性。研究人员假设其可能通过调节组胺-多巴胺能环路交叉对话，突破现有RLS治疗的瓶颈。这项发表在《Sleep Medicine》的开放性试验，为这一假说提供了首个临床证据。

研究采用渐进式给药方案，21名难治性RLS患者在维持原有药物治疗基础上，接受8周Pitolisant滴定治疗（8.9 mg→17.8 mg→35.6 mg）。通过国际RLS评分量表（IRLSRS）作为主要终点，结合RLS-6量表、Epworth嗜睡量表（ESS）、疲劳严重度量表（FSS）和蒙特利尔认知评估（MoCA）等多维度评估。患者队列具有典型难治性特征：平均年龄67.6岁，76.2%有RLS家族史，既往平均更换3.6种药物，52.4%正接受双重药物治疗。

结果显示：

1. 核心症状改善：IRLSRS评分从基线24.5±4.6降至17.2±5.5（p<0.001），42.1%患者达到显著临床改善，验证了主要终点。
2. 昼夜症状差异：RLS-6量表（p=0.005）和ESS（p<0.01）改善显著，但FSS和MoCA无变化，提示Pitolisant更擅长缓解日间功能障碍而非夜间感觉症状。
3. 安全性特征：9例报告不良事件，6例为可耐受的失眠，1例因ADHD症状加重退出，总体耐受性良好。

讨论部分指出，Pitolisant可能通过双重机制发挥作用：一方面通过H₃受体阻断增强前额叶组胺能投射，改善日间警觉性；另一方面间接调节腹侧被盖区多巴胺神经元活性。值得注意的是，研究中观察到的症状改善模式与多巴胺能药物截然不同，为RLS的异质性治疗提供了新思路。

这项研究的意义在于：首次证实组胺能调控在RLS治疗中的可行性，为35%对多巴胺能药物无效的患者提供了替代方案；开创性地将促觉醒药物应用于感觉运动障碍领域；其改善日间功能的独特优势，可能改变当前RLS治疗偏重夜间症状的格局。当然，开放性试验的局限性需要通过后续随机对照研究验证，特别是明确Pitolisant与不同RLS亚型的疗效关联。随着精准医学的发展，组胺H₃靶点有望成为RLS个体化治疗的重要拼图。