卡铂联合多西他赛通过调控睾酮水平克服转移性去势抵抗性前列腺癌耐药性的临床研究

本研究针对多西他赛耐药性削弱转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗效果的临床难题，由德国汉诺威医学院团队开展了一项回顾性研究。通过分析123例多西他赛耐药患者接受卡铂联合多西他赛(DC)治疗的数据，发现该方案能显著降低血清游离睾酮(FT)和总睾酮(TT)水平，其中未接受过雄激素受体靶向治疗(ART)患者FT完全缓解率达54.3%。研究证实低FT水平是延长无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的独立预测因子，为克服交叉耐药提供了新策略。

　　

在男性健康领域，转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗始终是临床面临的重大挑战。尽管多西他赛作为一线化疗药物能显著延长生存期，但耐药性问题如同悬在头顶的达摩克利斯之剑——约半数患者会在治疗过程中出现耐药，且接受过雄激素受体靶向治疗(ART)的患者疗效更差。这种困境背后，是肿瘤细胞通过复杂机制重建雄激素受体(AR)信号通路的顽抗，即使睾酮水平已被抑制到极低水平。更令人担忧的是，临床观察发现多西他赛与ART间可能存在交叉耐药，这使得后续治疗选择变得尤为棘手。

德国汉诺威医学院的Hejar Atalan和Christoph W.M. Reuter团队在《Scientific Reports》发表的研究，为这一难题带来了曙光。他们创新性地将卡铂引入多西他赛治疗方案，通过对123例多西他赛耐药患者的分组研究（未接受ART组65例，ART治疗后FT>检测限组31例，FT<>

研究采用三项关键技术方法：1）基于PCWG 2/3标准的疗效评估体系，结合RECIST 1.1标准进行影像学评价；2）酶联免疫吸附试验(ELISA)和化学发光免疫分析法动态监测FT/TT水平；3）多因素Cox比例风险模型分析预后因素。所有患者均接受至少2个周期卡铂(AUC5)联合每周多西他赛(35 mg/m²)治疗，持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。

患者特征
三组患者在基线特征上存在显著差异：未接受ART组（组1）患者既往多西他赛疗程更长（中位9 vs 6周期），累积剂量更高（735 vs 450 mg/m²）；而ART治疗后FT>检测限组（组2）患者表现出更强的原发性耐药倾向（61.3% vs 25.9%）。值得注意的是，组2患者炎症标志物水平显著升高，包括C反应蛋白(CRP)中位值达15 mg/L，中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)异常。

睾酮水平变化

DC方案展现出惊人的睾酮抑制能力：组1患者FT中位值从0.85 pg/mL降至检测限以下(<0.18 pg/mL)，54.3%达到完全抑制；组2也有67.7%实现FT完全清除。这种抑制作用具有临床相关性——FT最低值<0.2 pg/mL的患者，其疾病进展风险降低63%（HR=0.37，p=0.006）。

治疗效果

全组50.4%患者达到PSA缓解（下降≥50%），软组织病灶中位缩小30%。令人振奋的是，无论是否接受过ART治疗，患者的PSA缓解率（47.7% vs 54.8%）和无进展生存期（6.8 vs 6.9个月）均无统计学差异，这打破了"ART预处理降低化疗敏感性"的传统认知。

生存获益

组1患者中位OS达19.2个月，显著优于ART预处理组（11.9-13.5个月）。多因素分析显示，FT抑制程度与生存改善直接相关：FT中位值<0.18 pg/mL可使组2患者进展风险降低81%（HR=0.19，p=0.012）。此外，CRP升高和LDH>2倍正常值上限(ULN)是不良预后的独立预测因子。

这项研究的重要发现在于揭示了卡铂通过双重机制发挥作用：一方面通过破坏睾丸间质细胞中CYP11A1、HSD3B等睾酮合成关键酶，增强雄激素剥夺效果；另一方面可能逆转ART诱导的耐药表型。特别是对于未接受ART的患者，DC方案创造了"化学去势增强"效应——将FT抑制至<0.2 pg/mL可使死亡风险降低70%（HR=0.3，p=0.014）。

研究的临床意义有三重：首先，为多西他赛耐药患者提供了PSA缓解率达50%的挽救方案；其次，建立了FT动态监测作为疗效预测标志物的标准；最后，揭示了铂类药物在前列腺癌内分泌调节中的新机制。这些发现为开发针对AR信号通路和DNA修复交叉节点的联合策略指明了方向，特别是对于BRCA2突变等具有铂类敏感特征的亚群患者。

值得注意的是，该方案血液学毒性可控（3-4级贫血28.5%，中性粒细胞减少33.3%），但需警惕组2患者更易出现严重贫血（41.9% vs 23.1%）。研究者建议在ART治疗失败后，特别是当FT水平>0.2 pg/mL时，可考虑早期转换为含铂方案，以获得最大生存获益。这项研究为mCRPC的精准治疗决策提供了重要循证依据，将有助于改善这类难治性患者的临床结局。