Alisertib通过抑制STAT3磷酸化（Tyr705）靶向治疗急性髓系白血病（AML）的机制研究

本研究针对急性髓系白血病（AML）治疗中靶向药物匮乏的难题，探索了AURKA抑制剂alisertib通过选择性抑制STAT3磷酸化（Tyr705）而非Ser727位点，阻断IL-6/pTyr705-STAT3/c-Myc信号轴，显著抑制AML细胞系（KG-1/MOLM-13）和患者原代细胞生长的分子机制。动物实验证实alisertib可延缓肿瘤进展，为AML靶向治疗提供了新策略。

　　

急性髓系白血病（AML）作为成人白血病中最凶险的类型，传统化疗方案虽能使70%患者达到完全缓解，但高危患者仍面临复发风险。随着分子靶向药物的兴起，FLT3、IDH1/2等靶点已取得突破，但AURKA（Aurora激酶A）这一调控细胞分裂的关键蛋白在AML中的作用尚未明确。台湾省台中荣民总医院与中兴大学的研究团队发现，选择性AURKA抑制剂alisertib不仅能抑制KG-1和MOLM-13细胞系中AURKA Thr288位点的磷酸化，更意外地阻断了STAT3（信号转导和转录激活因子3）的Tyr705磷酸化——这一现象在IL-6刺激的短期处理中尤为显著，并伴随癌基因c-Myc表达下调。

研究采用Western blotting、免疫细胞化学等技术，证实alisertib对STAT3的抑制作用具有位点选择性（Tyr705而非Ser727）。在KG-1细胞构建的异种移植模型中，alisertib显著延缓肿瘤生长，且患者原代细胞实验重现了pTyr705-STAT3下降与细胞增殖抑制的关联。这些发现揭示了AURKA-STAT3-c-Myc轴在AML中的调控网络，为临床转化提供双重价值：既验证了AURKA作为治疗靶点的可行性，又阐明了STAT3磷酸化状态可作为药效标志物。

关键实验方法
研究使用两种AML细胞系（KG-1和MOLM-13）及3例患者原代细胞，通过剂量梯度实验检测alisertib对AURKA Thr288和STAT3 Tyr705/Ser727磷酸化的影响；采用IL-6刺激模拟炎症微环境；建立KG-1细胞裸鼠移植瘤模型评估体内药效。

Alisertib抑制AML细胞中AURKA激活
Western blotting显示alisertib（0.5-2 μM）剂量依赖性降低p-Thr288 AURKA水平，证实其对靶点的直接作用。

STAT3磷酸化的选择性抑制
关键发现是alisertib特异性抑制STAT3 Tyr705而非Ser727位点磷酸化，且能阻断IL-6诱导的核内pTyr705-STAT3积累，提示其通过干扰STAT3核转位发挥功能。

体内外功能验证
动物实验显示alisertib治疗组肿瘤体积显著缩小（p<0.05），且组织病理学证实pTyr705-STAT3水平下降。原代细胞实验进一步验证临床相关性。

结论与意义
该研究首次揭示AURKA抑制剂alisertib通过双重机制（直接抑制AURKA Thr288磷酸化+间接阻断STAT3 Tyr705磷酸化）破坏AML细胞增殖，尤其重要的是发现STAT3不同磷酸化位点的差异化调控。这一发现不仅拓展了对AURKA非经典功能的认识，还为联合靶向STAT3的AML治疗方案设计提供了理论依据。作者Pang-Ting Cheng等强调，后续需探索AURKA与STAT3的交互机制，以及alisertib与其他靶向药物的协同效应。