Sirt1通过抑制Wnt/β-catenin通路缓解HT-2毒素诱导的软骨细胞损伤

本研究针对HT-2毒素如何通过Sirt1-Wnt/β-catenin轴导致软骨细胞外基质(ECM)降解和衰老这一科学问题，揭示了Sirt1激活可抑制WNT3A/β-catenin通路，从而减轻HT-2毒素对软骨细胞的毒性作用，为KBD（大骨节病）治疗提供新靶点。

　　

在谷物霉变产生的毒素中，T-2毒素及其代谢产物HT-2毒素被证实与大骨节病(Kashin-Beck disease, KBD)的发生密切相关。这种地方性骨关节疾病以软骨破坏为特征，但HT-2毒素如何精确损伤软骨细胞的分子机制尚不明确。更引人关注的是，沉默信息调节因子1(Sirt1)作为维持软骨稳态的关键蛋白，在KBD患者软骨组织中异常下调，而Wnt/β-catenin信号通路却在相同条件下异常激活——这两者是否存在调控关系？哈尔滨医科大学的研究团队在《Toxicon》发表的研究给出了答案。

研究人员采用人胎儿软骨细胞，通过CCK-8检测、β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)衰老染色等技术，系统评估了HT-2毒素对细胞活力、细胞外基质(ECM)平衡和衰老标志物的影响，并结合Sirt1激动剂白藜芦醇(Resveratrol)干预实验，揭示了Sirt1-Wnt/β-catenin通路在其中的调控作用。

【Effects of HT-2 Toxin on Cell Viability of Chondrocytes】
通过甲苯胺蓝染色和胶原II免疫荧光确认软骨细胞纯度后，CCK-8实验显示HT-2毒素以剂量依赖性方式（5/10/20ng/mL）显著抑制细胞活力，确立后续实验剂量梯度。

【HT-2 toxin induces chondrocytes senescence and extracellular matrix damage】
HT-2毒素处理导致ECM代谢失衡：胶原II(Collagen II)和基质金属蛋白酶抑制因子1(TIMP1)显著降低，而基质金属蛋白酶13(MMP13)升高。同时衰老标志物P21和β-galactosidase表达增加，证实毒素诱发细胞衰老。值得注意的是，Wnt通路关键分子WNT3A和β-catenin表达上调，而Sirt1表达被抑制。

【Resveratrol的挽救效应】
使用25μM白藜芦醇激活Sirt1后，TIMP1和胶原II水平恢复，P21表达下降，但MMP13未受影响。机制上，白藜芦醇显著抑制WNT3A/β-catenin通路激活，提示Sirt1通过负调控Wnt信号发挥作用。

这项研究首次阐明HT-2毒素通过抑制Sirt1激活Wnt/β-catenin通路，进而导致ECM降解和细胞衰老的分子机制。Yue Zhao、haonan Li等作者发现，Sirt1激动剂可部分逆转毒素损伤，这为开发以Sirt1-Wnt/β-catenin轴为靶点的KBD治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，虽然Sirt1激活能改善ECM合成（胶原II/TIMP1）和衰老表型，但对MMP13的降解作用无影响，提示可能需要联合其他靶点干预以实现完全保护。该成果不仅深化了对环境毒素致软骨损伤机制的理解，也为其他软骨退行性疾病（如骨关节炎）的治疗提供了新思路。