阿托品通过调控视网膜谷氨酸/GABA平衡恢复近视雏鸡模型的神经递质稳态

本研究针对阿托品治疗儿童近视的分子机制这一未解难题，通过雏鸡形觉剥夺性近视(FDM)模型，采用银增强免疫金标记技术首次揭示：阿托品能在60分钟内快速恢复近视视网膜中降低43%的谷氨酸水平和57%的谷氨酰胺水平，同时降低OPL层62%的GABA水平，证实其通过调节兴奋性/抑制性神经递质平衡发挥抗近视作用，为临床治疗提供了新靶点。

　　

近视已成为全球公共卫生危机，异常延长的眼轴是高度近视并发症的核心因素。尽管阿托品滴眼液被广泛用于控制儿童近视进展，但其作用机制长期存在争议——传统观点认为其通过阻断毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)发挥作用，但近年研究发现视网膜多巴胺能神经元可能才是关键靶点。更复杂的是，视网膜神经递质网络包含谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺等数十种信号分子，它们在近视发展中的动态变化仍属未知。这种机制不清的状况严重制约了靶向药物的开发，亟需在分子层面揭示阿托品的真实作用靶点。

针对这一科学难题，来自奥克兰大学的研究团队创新性地采用雏鸡形觉剥夺性近视(FDM)模型，通过精密的离体视网膜培养系统结合纳米级神经递质检测技术，首次绘制出阿托品对近视视网膜神经化学网络的实时调控图谱。这项发表在《Vision Research》的重要研究证实，阿托品能快速重建近视眼中失衡的兴奋/抑制性神经递质平衡，为理解其抗近视机制提供了全新视角。

研究采用三大关键技术：1) 建立单眼形觉剥夺雏鸡模型（折射误差-8.97D vs对照+1.90D）；2) 离体视网膜双半孵育系统（1.8mM阿托素vs生理缓冲液）；3) 银增强免疫金标记技术检测谷氨酸/谷氨酰胺/GABA的空间分布。通过三因素方差分析(three-way ANOVA)定量比较不同视网膜层的神经递质变化。

在谷氨酸调控方面，研究发现近视导致视网膜整体谷氨酸水平显著降低43%，其中内网状层(OPL)和双极细胞(BCs)受影响最严重。令人惊讶的是，阿托素处理60分钟内就能使各层谷氨酸恢复至正常水平，甚至在光感受器细胞中引发超常增加。通过免疫金标记可清晰观察到，近视眼中原本紊乱的谷氨酸分布模式经阿托品处理后完全重建。

对谷氨酰胺（谷氨酸循环关键分子）的研究显示，近视眼双极细胞的谷氨酰胺含量骤降57%，而阿托品不仅能修复这种缺陷，还使无长突细胞(ACs)和神经节细胞(GCL)中的谷氨酰胺超出正常水平。这表明阿托品可能通过重启谷氨酸-谷氨酰胺循环来恢复神经传导。

GABA能系统的变化最具特异性：近视仅使外网状层(OPL)GABA降低62%，而阿托品处理后，水平细胞(HCs)和OPL的GABA进一步下降。这种"双重抑制"效应与谷氨酸的"双重增强"形成鲜明对比，提示阿托品通过精确调控兴奋/抑制平衡发挥作用。

值得注意的是，酪氨酸羟化酶(TH)免疫荧光显示多巴胺能神经元未受近视或阿托品影响，这排除了多巴胺系统在阿托品快速作用中的主导地位。结合各层神经递质对阿托品的差异响应，研究者提出"受体亚型特异性调控"假说：不同mAChR亚型（兴奋性M1/M3/M5 vs抑制性M2/M4）在视网膜的层状分布，使阿托品能同时增强谷氨酸释放并抑制GABA能传递。

这项研究的重要意义在于：首次证实阿托品可通过直接调节视网膜神经递质稳态发挥抗近视作用，突破了过去单纯聚焦受体阻断的认知局限。发现的谷氨酸/GABA失衡机制为开发新型靶向药物提供了分子基础，而建立的离体神经递质检测平台为快速筛选抗近视化合物开辟了新途径。尽管1.8mM的高浓度可能存在脱靶效应，但研究揭示的神经递质网络调控规律，为理解低浓度阿托品的临床疗效提供了关键理论支撑。未来研究可进一步探索不同mAChR亚型在视网膜特定神经元中的表达模式，以及它们与眼轴增长的精确调控关系。