综述：靶向调节性细胞死亡在NAFLD/NASH阶段治疗肝细胞癌的综合视角

这篇综述深入探讨了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝细胞癌（HCC）的发病机制，系统阐述了凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、焦亡（pyroptosis）、铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）等调节性细胞死亡（RCD）途径在疾病进展中的关键作用，并全面总结了靶向RCD通路的新型治疗策略及其临床转化前景。

　　

NAFLD/NASH-HCC的病理机制演进

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的炎症亚型，其典型病理特征包括脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化。随着代谢紊乱的持续发展，NASH可通过慢性炎症过程促进致癌微环境形成，最终导致终末期肝病包括肝细胞癌（HCC）和肝功能衰竭。值得注意的是，约30%-40%的NASH相关HCC发生在非肝硬化患者中，使其成为非肝硬化HCC的首要病因。

RCD的核心作用机制

调节性细胞死亡（RCD）在NAFLD/NASH向HCC转化过程中扮演双重角色。在健康肝脏中，RCD是维持组织稳态的重要机制；而在病理状态下，氧化应激和内质网应激触发的异常细胞死亡成为疾病进展的驱动力。目前已发现12种RCD形式，包括凋亡、焦亡、坏死性凋亡、铁死亡、铜死亡等，各具独特的形态学特征和免疫调节功能。

凋亡通路的两大途径：
• 线粒体途径（内源性）：由Bcl-2蛋白家族调控线粒体外膜通透性（MOMP），细胞色素c释放形成凋亡小体
• 死亡受体途径（外源性）：通过FasR/TNFR1等受体激活caspase-8，进而激活执行者caspase-3/7

坏死性凋亡的分子开关：
当caspase-8被抑制时，RIPK1-RIPK3-MLKL形成坏死小体，磷酸化MLKL形成膜孔导致细胞内容物释放。值得注意的是，人类原代肝细胞中RIPK3的表观遗传沉默可能限制其坏死性凋亡能力。

焦亡的炎症风暴：
分为经典（caspase-1/GSDMD）和非经典（caspase-4/5/11）途径，特征性表现为gasdermin蛋白形成质膜孔道，伴随IL-1β/IL-18等促炎因子释放。NLRP3炎症小体激活是NASH的关键特征，其抑制剂MCC950已显示出治疗潜力。

铁死亡的代谢基础：
由铁依赖性脂质过氧化驱动，核心调控轴包括：

1. XC^-系统/GSH/GPX4
2. FSP1/CoQ₁₀
3. GCH1/BH₄
   研究证实铁死亡在NASH早期阶段促进坏死性炎症反应。

铜死亡的新发现：
铜超载通过FDX1介导的DLAT乙酰化和Fe-S簇蛋白降解引发细胞死亡。值得注意的是，锌转运体ZnT1新近被确认为Cu²⁺进入细胞的介质。

PANoptosis的整合概念：
ZBP1-PANoptosome等复合物可同时启动凋亡、坏死性凋亡和焦亡，为多靶点干预提供理论依据。中药四物汤通过抑制mtDNA转移减轻肝细胞PANoptosis的发现，为传统药物现代化研究提供范例。

治疗策略的创新突破

靶向凋亡通路：
• ASK1抑制剂selonsertib（GS-4997）进入III期临床
• 泛caspase抑制剂emricasan显著降低ALT水平
• SGLT2抑制剂通过调节Bcl-2/Bax比例发挥保肝作用

调控坏死性凋亡：
RIPK1抑制剂necrostatin-1s改善纤维化
RIPK3抑制剂GSK-872通过Nrf2/NF-κB轴减轻氧化应激
MLKL缺失抑制TGF-β/Smad2/3通路改善纤维化

干预焦亡途径：
维生素D抑制NLRP3炎症小体
VX-765阻断p-STAT3/ANXA2轴
circSOD2/miR-532-3p/TXNIP网络成为RNA治疗靶点

铁死亡精准干预：
铁螯合剂DFP减轻肝损伤
iGPX4亚型选择性抑制
MCU-siRNA阻断mtROS-NRF2信号传导

铜死亡调控探索：
FDX1作为NASH-HCC转化的关键分子
CTR1表达受MYC转录调控
DATs通过RAB18相分离选择性诱导HSC铜死亡

临床转化挑战与展望

当前NAFLD/NASH治疗面临三大瓶颈：

1. 临床前模型局限性：缺乏完美模拟人类NASH病理特征的动物模型
2. 疾病异质性：需开发基于分子分型的精准治疗策略
3. RCD通路交叉：单一靶点抑制可能引发代偿性激活

未来发展方向应关注：
• 单细胞测序解析RCD的细胞特异性
• CRISPR筛选鉴定关键调控节点
• 纳米递药系统实现肝靶向治疗
• 多靶点联合干预策略

中药复方（如四物汤）和天然化合物（如姜黄素）通过多通路协同作用展现独特优势。肠道菌群调控和表观遗传修饰作为新兴领域，可能为RCD靶向治疗提供突破方向。随着PANoptosis和铜死亡等新机制的深入研究，NAFLD/NASH-HCC的治疗格局有望迎来革命性变化。