综述：成纤维细胞活化与纤维化疾病中的异质性

本综述系统探讨了成纤维细胞（Fibroblasts）在器官纤维化中的异质性起源、活化机制（如可溶性因子、细胞外囊泡EVs、基质细胞蛋白及机械刚度）及命运轨迹（凋亡、衰老、去分化等），并提出靶向成纤维细胞微环境（fibrogenic niche）和活化通路作为抗纤维化治疗新策略，为慢性纤维化疾病（如肾/肝/肺/心）提供潜在干预方向。

　　

成纤维细胞的异质性起源

成纤维细胞作为间质细胞的核心组分，通过维持组织结构框架参与生理稳态。研究表明，不同器官（如肾脏、肝脏、肺脏和心脏）中的成纤维细胞具有显著异质性，其来源主要包括局部驻留成纤维细胞的扩增和周细胞（pericytes）的转化。单细胞测序技术揭示，这些细胞亚群在基因表达谱和功能上存在明显差异，暗示器官特异性纤维化进程的潜在机制。

活化诱导因素与微环境调控

组织损伤后，成纤维细胞的活化受多重信号驱动：

1. 可溶性介质：TGF-β₁、PDGF等生长因子通过Smad/ERK通路触发ECM过度沉积；
2. 细胞外囊泡（EVs）：损伤细胞释放的EVs携带miR-21等非编码RNA，加速成纤维细胞表型转化；
3. 机械刚度：基质硬度增加通过YAP/TAZ mechanotransduction通路维持活化状态。
   值得注意的是，纤维化微环境（fibrogenic niche）作为动态交互网络，整合了损伤实质细胞、炎症细胞和内皮细胞的旁分泌信号，形成促纤维化正反馈循环。

命运决定与治疗干预

活化成纤维细胞的命运直接影响疾病转归：

• 凋亡障碍导致ECM持续累积；
• 衰老相关分泌表型（SASP）通过IL-6等因子加剧慢性炎症；
• 谱系重编程为肌成纤维细胞（myofibroblasts）是纤维化核心事件。
  针对上述机制，当前策略包括：靶向TGF-β信号抗体、基质刚度调节水凝胶、诱导衰老细胞清除（senolytics）及促再生疗法（如巨噬细胞极化调控）。

挑战与展望

尽管靶向成纤维细胞疗法前景广阔，但器官特异性靶点筛选、递送系统优化及长期安全性仍需深入探索。结合单细胞时空组学和类器官模型，未来研究有望揭示更精确的干预窗口。