利妥昔单抗与免疫检查点抑制剂对COVID-19疫苗免疫应答的生物学调控机制研究

这篇研究通过整合转录组学、血清学和干扰素-γ释放试验，揭示了接受利妥昔单抗（RTX）和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的癌症患者对mRNA COVID-19加强疫苗的差异化免疫反应。研究发现RTX治疗患者表现出I型干扰素（IFN）反应缺陷和体液免疫受损，而ICI治疗者则保留了与健康志愿者（C-FV）相当的适应性免疫应答，为优化免疫抑制人群的疫苗接种策略提供了关键依据。

　　

引言

mRNA疫苗的革新为SARS-CoV-2防控带来了突破，但免疫抑制患者的疫苗应答机制尚不明确。本研究聚焦两类关键免疫调节疗法——B细胞耗竭剂利妥昔单抗（RTX）和T细胞激活剂免疫检查点抑制剂（ICI），系统评估其对COVID-19加强疫苗的免疫调控特征。

患者队列与实验设计

研究纳入44名受试者，包括22名健康志愿者（C-FV）、11名RTX治疗的非霍奇金淋巴瘤患者和11名ICI治疗的实体瘤患者。通过采集基线、接种后1天、5天、4周及6个月的毛细血管血样本，整合RNA测序（RNA-seq）、SARS-CoV-2血清学分析和干扰素-γ释放试验（IGRA），构建多组学免疫应答图谱。

体液免疫应答特征

健康志愿者：加强接种后4周出现显著的Spike蛋白靶向IgG激增（抗S1、抗S-trimer和抗RBD抗体FDR < 10^?6），6个月时核衣壳（Nucleo）和包膜（Env）抗体水平升高，提示自然感染可能增强交叉免疫。
RTX治疗组：体液应答严重受损，仅3例感染SARS-CoV-2的患者在6个月时检测到抗体，且感染时机影响应答强度——早期感染者（接种后2周内）表现出延迟的抗体产生。
ICI治疗组：应答模式与C-FV相似，抗Spike抗体在4周显著升高（FDR ≤ 0.05），证实ICI不损害疫苗诱导的体液免疫。

细胞免疫与转录组动力学

IGRA分析：RTX组基线T细胞应答显著低于C-FV（阳性率25% vs 83.3%，p=0.019），但接种后6个月升至85.7%，提示重复抗原暴露可部分恢复细胞免疫。
转录模块分析：

• C-FV与ICI组：接种后1天出现短暂而强烈的I型（A28/S1模块）和II型干扰素（A28/S2模块）信号激活（p < 10^?12），5天后转为浆细胞（A27模块）和T细胞（A1/A6模块）主导的适应性免疫。
• RTX组：I型干扰素通路（OAS1-3、IFIT1-5等基因）激活失败（p=0.151），伴随调节性T细胞（Treg）相关转录本上调，且模块间协同性丧失，表现为持续的非特异性转录激活（56个模块异常上调）。

干扰素应答的核心作用

早期A28/S1信号与4周抗Spike IgG水平显著正相关（rho=0.32, p=0.036），而A28/S2（IFN-γ驱动）无此关联，凸显I型干扰素对体液免疫的启动作用。RTX组中，I型干扰素缺陷可能通过以下机制导致免疫失调：

1. 浆细胞分化受阻（A27模块与A28/S1相关性rho=0.4, p=0.0073）；
2. Treg扩增抑制效应T细胞功能；
3. 抗病毒效应分子（如OAS家族）表达不足。

讨论与展望

研究首次揭示RTX通过破坏I型干扰素-浆细胞轴导致疫苗应答失败，而ICI治疗者因T细胞功能完整维持免疫效能。局限性包括样本量较小、未评估变异株交叉保护等。未来需探索增强干扰素通路的佐剂策略，或采用双价疫苗改善RTX患者的免疫原性。

资源与数据

原始RNA-seq数据已存入NCBI SRA（PRJNA1262383），分析代码公开于Zenodo。研究得到意大利癌症研究协会（AIRC）等基金支持，凸显其在个性化疫苗接种方案设计中的转化价值。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）