基于氰尿酸分子互变异构的mRNA富集与递送超分子水凝胶在骨关节炎治疗中的应用研究

（编辑推荐）本研究创新性地利用pH诱导的氰尿酸（CYA）互变异构（tautomerism）增强氢键网络，构建了可注射型超分子水凝胶（HA-CYA*）。该水凝胶能特异性捕获含聚腺苷酸（poly(A)）的mRNA，并在酸性微环境中实现靶向释放。通过骨关节炎（OA）模型验证，其递送的FGF18 mRNA显著缓解软骨退化，为核酸药物递送提供了新策略。

　　

分子互变异构诱导的超分子水凝胶形成机制

研究团队通过将氰尿酸（CYA）接枝到透明质酸（HA）上，开发了一种pH响应型超分子水凝胶（HA-CYA*）。在生理pH下，CYA发生酮式-烯醇式互变异构（CYA→CYA*），氢键能由-7.45 kcal/mol提升至-14.56 kcal/mol（计算模拟验证），驱动水凝胶快速成胶（<30秒）。傅里叶变换红外光谱（FTIR）和拉曼光谱显示，CYA*在1,647 cm^-1处出现C=N特征峰，证实互变异构增强分子间相互作用。

动态性能与生物相容性

HA-CYA*水凝胶展现优异机械性能（应变耐受>600%）和自修复能力（G′恢复率>90%）。流变学测试表明其储能模量（G′）在pH 7-8时达1,057 Pa。体外细胞实验证实，3T3细胞在水凝胶浸提液中存活率>90%，具备良好生物相容性。

mRNA特异性捕获与控释

水凝胶通过CYA与poly(A)尾的氢键选择性富集mRNA（富集效率随poly(A)长度增加）。在酸性环境（pH 4.5）下，mRNA释放速率较中性条件（pH 7.4）提高2倍，归因于CYA逆转为CYA导致亲和力下降。负载FGF18 mRNA的水凝胶可延长mRNA半衰期，体外实验显示软骨细胞中胶原II（Col2）和聚集蛋白聚糖（aggrecan）表达显著上调。

骨关节炎治疗的动物验证

在大鼠ACLT手术模型中，负载FGF18 mRNA的HA-CYA*水凝胶通过关节腔注射实现靶向递送。微CT显示治疗组骨体积分数（BV/TV）提升30%，组织学评分（Wakitani）显著改善。免疫组化证实关节局部FGF18蛋白表达增加，且无关mRNA未引发炎症反应，表明治疗特异性。

研究意义与展望

该工作首次将分子互变异构应用于核酸药物递送系统，通过pH响应性设计克服了mRNA易降解的难题。未来可拓展至肿瘤或炎症性疾病的酸性微环境靶向治疗，为再生医学提供新工具。