STING激动剂联合CAR T细胞局部递送平台：攻克三阴性乳腺癌的免疫治疗新策略

（编辑推荐）本研究创新性地利用FDA批准的PEG水凝胶活检标记物，开发了STING激动剂序贯CAR T细胞的局部共递送平台，通过调控肿瘤微环境（TME）中干扰素基因刺激因子（STING）信号通路，克服了传统疗法对三阴性乳腺癌（TNBC）的局限性。该策略不仅显著增强CAR T细胞浸润和抗肿瘤活性，还能有效控制远端转移，为实体瘤免疫治疗提供了临床可操作的解决方案。

　　

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强、缺乏有效靶点而成为临床难题。尽管PD-1免疫检查点抑制剂联合化疗已被纳入标准疗法，但持久应答率不足5%。干扰素基因刺激因子（STING）作为先天免疫的关键调控靶点，其激动剂ADU-S100在早期临床试验中显示出对TNBC的选择性疗效，但直接注射存在药物清除快、T细胞毒性等问题。

关键发现

1. 肿瘤细胞STING信号持续激活促进T细胞迁移
通过TNBC组织微阵列分析，发现61.9%病例存在STING表达，且PTEN缺失（64%）与STING高表达显著相关。PTEN缺失通过抑制Rab7介导的STING溶酶体降解，导致STING信号持续激活，诱导CXCL10和CCL5等趋化因子分泌。3D微流控实验证实，Rab7敲除或药理学抑制可增强STING激动剂介导的CD8⁺ T细胞迁移，该效应依赖CXCR3-CXCL10轴。

2. PEG水凝胶标记物的临床转化应用
研究团队创新性改造FDA批准的PEG活检标记物，实现ADU-S100的缓释递送（5天内释放70.8%药物）。在4T1小鼠模型中，PEG递送显著优于直接注射，能激活肿瘤内STAT1/TBK1磷酸化，并诱导APC/巨噬细胞中干扰素特征基因（如Irf7、Cxcl10）上调。

3. STING激动剂毒性难题的破解
尽管ADU-S100可诱导T细胞凋亡，但PEG缓释能显著减轻毒性——直接暴露组T细胞存活率仅20%，而PEG递送组存活率达80%。单细胞测序显示，PEG递送可避免外周血T细胞克隆耗竭，但内源性T细胞应答仍不足。

4. CAR T细胞疗法的协同增效
靶向间皮素（MSLN）的CAR T细胞在PTEN缺失型HCC70模型中展现强效杀伤。通过序贯递送（sd-PEG方法），先植入ADU-S100缓释PEG，7天后注射CAR T细胞，可实现：

• 原发肿瘤完全消退（100%无复发生存120天）
• 远端肿瘤控制（双肿瘤模型显示60%生存率提升）
• 低剂量CAR T细胞（0.5×10⁶）即可起效

机制突破

STING激活重塑血管微环境，促进CAR T细胞外渗。在转移预防模型中，ADU-S100预处理使后续注射的肿瘤细胞无法定植，证实系统免疫记忆形成。值得注意的是，逃逸肿瘤出现MSLN表达缺失，提示多靶点联合的必要性。

临床意义

该平台三大优势：

1. 可操作性：PEG标记物已用于临床活检定位，植入后可持续3-11个月，支持多次药物注射；
2. 安全性：相比其他材料，PEG仅引起组织细胞包裹，无淋巴细胞浸润；
3. 扩展性：可兼容其他免疫激动剂或靶向不同抗原的CAR T细胞。

研究局限

需进一步明确CXCL10/CCL5在体内招募CAR T细胞的权重，并开发抗STING毒性的工程化T细胞。作者建议在免疫健全模型中验证，以全面评估TME调控机制。

（注：全文数据均源自原文实验，包括图1-7及补充图表，未添加非文献依据的结论。）