MET通路抑制联合化疗免疫治疗增强小细胞肺癌疗效的机制与临床转化研究

这篇研究揭示了MET抑制剂savolitinib联合抗PD-L1抗体和化疗在小细胞肺癌(SCLC)小鼠模型中的协同抗肿瘤效应。通过重塑肿瘤微环境(TME)，减少髓系抑制细胞(MDSC)浸润并增强T细胞应答，该联合策略显著抑制肿瘤生长并延长生存期。临床样本分析发现血清肝细胞生长因子(HGF)水平和肿瘤免疫浸润特征可作为潜在生物标志物，为SCLC精准治疗提供新思路。

　　

研究背景

小细胞肺癌(SCLC)占肺癌病例的15%，尽管免疫检查点抑制剂(ICI)联合化疗成为一线标准治疗，患者中位总生存期(OS)仅延长2-3个月，长期获益者不足20%。肝细胞生长因子受体(MET)通路激活可促进上皮间质转化(EMT)，导致化疗耐药并可能削弱免疫治疗效果。既往研究发现MET抑制剂可逆转SCLC的EMT表型，但其与免疫治疗的协同机制尚不明确。

核心发现

MET抑制增强抗PD-L1疗效

在四种免疫活性SCLC小鼠模型(KP1/5B/RPP631/RP-48)中，MET抑制剂savolitinib与抗PD-L1联用显示出协同效应：

• KP1模型肿瘤生长抑制率达45%（对照组9.1倍 vs 联合组5.0倍）
• 流式细胞术显示联合组CD3⁺T细胞浸润增加2.5倍，CD8⁺GrzB⁺细胞比例提升4.5倍
• 单核细胞来源的髓系抑制细胞(M-MDSC)减少58%，且主要作用于肿瘤微环境中的髓系细胞而非肿瘤细胞本身

三药联用方案优势

在含铂化疗基础上加入MET抑制剂形成三药联合方案：

• KP1模型生存期显著延长（6/8存活 vs 化疗组0/8）
• RPP631模型实现60%完全缓解，RP-48模型克服原发性耐药
• 免疫缺陷小鼠实验证实该效应依赖完整的免疫系统

机制解析

关键发现包括：

1. HGF趋化作用：肿瘤相关成纤维细胞分泌的HGF促进CD11b⁺髓系细胞迁移，savolitinib可阻断该过程
2. 免疫微环境重塑：联合治疗上调干扰素γ(IFN-γ)信号通路，增强MHC I类分子表达
3. 生物标志物探索：
   • SCLC分子分型显示非A/N/P（三阴）亚型TIL浸润更显著
   • 血清HGF水平动态变化与疗效相关（基线→缓解期下降40%）
   • MET^high/HGF^high患者富集髓系炎症特征

临床转化价值

基于CANTABRICO临床试验(NCT04712903)91例患者数据的分析显示：

• 基线血清HGF>3540 pg/mL患者更易发生EMT（与E-cadherin负相关R=-0.39）
• 数字化空间转录组(DSP)证实MET/HGF高表达与细胞毒性T淋巴细胞(CTL)特征正相关
• 为正在开展的MET抑制剂联合方案临床试验提供患者筛选依据

研究亮点

1. 机制创新性：首次阐明MET抑制剂通过调控MDSC而非直接作用于肿瘤细胞增强PD-L1阻断效果
2. 模型系统性：涵盖化疗敏感/耐药模型及MET⁺黑色素瘤对照实验
3. 转化指导性：提出HGF/MET-EMT-免疫抑制轴的精准治疗策略

该研究为改善SCLC免疫治疗耐药提供了新的联合治疗策略，其"靶向肿瘤微环境代谢重编程+免疫检查点抑制"的双轨思路对其他实体瘤研究具有借鉴意义。