抗血管生成联合免疫检查点抑制剂新辅助治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的突破性进展：69%病理完全缓解率与92%两年无事件生存

（编辑推荐）本研究表明，安罗替尼（anlotinib）联合信迪利单抗（sintilimab）及化疗用于三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗，病理完全缓解（pCR）率达69%，PD-L1阴性患者亦达75% pCR，2年无事件生存（EFS）率92%，且安全性可控（31% 3/4级不良事件）。该方案通过血管正常化重塑肿瘤微环境（TME），突破PD-L1表达限制，为高危TNBC提供新策略。

　　

引言
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（Her2）表达，占乳腺癌10%–20%，治疗挑战巨大。传统新辅助化疗联合铂类虽将pCR率提升至50%–60%，但非pCR患者仍面临高复发风险。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）与化疗联用虽展现潜力，但PD-L1阴性或“冷肿瘤”患者响应率低。肿瘤血管异常化导致的免疫抑制微环境（TME）成为关键耐药机制，而抗血管生成药物可能通过血管正常化增强免疫治疗应答。

患者特征与方案设计
这项单臂II期试验（NeoSACT）纳入29例II–III期TNBC患者，接受8周期新辅助治疗：前4周期为白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）+卡铂（carboplatin），后4周期为表柔比星（epirubicin）+环磷酰胺（cyclophosphamide），同步联合信迪利单抗（200 mg/3周）及安罗替尼（12 mg，d1–14/3周）。术后继续信迪利单抗辅助治疗。患者中位年龄48岁，55.2%淋巴结阳性，44.8% Her2低表达（IHC 1–2+）。

疗效与生物标志物

• 快速响应：首周期治疗后96.6%患者达客观缓解（ORR），88.9%早期显著退缩者最终获pCR。
• pCR率：总体69.0%（20/29），PD-L1阴性组达75%（6/8）vs阳性组64.7%（11/17），突破PD-L1限制性。淋巴结阳性/阴性组pCR率分别为62.5%和76.9%。
• 生存获益：中位随访26个月，2年EFS率92.4%，pCR患者均未复发。
• 安全性：31%患者发生3/4级不良事件，主要为皮疹（17.2%）和血液学毒性（10.3%血小板减少）。

机制探索
转录组分析揭示pCR患者特征：

• 通路激活：系统性红斑狼疮（SLE）、中性粒细胞胞外诱捕网（NET）、DNA损伤修复相关通路（如同源重组、p53信号）显著富集。
• 微环境重塑：pCR组内皮细胞（ECs）和基质评分更低，提示抗血管治疗可能通过减少免疫抑制性EC亚群增强T细胞浸润。

讨论与展望
该研究首次证实抗血管联合免疫新辅助治疗TNBC的高效性，尤其对PD-L1阴性患者。安罗替尼可能通过下调Ras通路减少基质屏障，而NETs通路抑制或为增效关键。局限性包括样本量小（n=29）和短期随访，需III期试验验证。未来可探索基于NETs或EC亚群的精准分型，优化联合策略。

资源与数据
RNA测序数据已上传至国家基因组科学数据中心（GSA-Human: HRA011375），临床数据可向通讯作者申请获取。试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT04877821）。