综述：抗重构疗法在肺动脉高压中的应用

（编辑推荐）本综述聚焦肺动脉高压（PAH）的疾病修饰策略，系统梳理了靶向血管重构的突破性进展。重点介绍了首个获批的血管重构抑制剂sotatercept、吸入型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）seralutinib，以及针对细胞周期、BMPR2信号、表观遗传调控和细胞衰老（senolytics）的新型疗法，为PAH从对症治疗转向病因治疗提供了临床转化蓝图。

　　

Highlights

肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的异常增殖和存活是肺动脉高压（PAH）血管重构的核心驱动因素。目前针对细胞周期调控、骨形态发生蛋白受体2型（BMPR₂）和受体酪氨酸激酶（RTK）的抗重构疗法已进入临床试验阶段。其中sotatercept作为首个获批的血管重构逆转药物具有里程碑意义，而表观遗传调节剂和衰老细胞清除剂（senolytics）则开辟了疾病修饰新途径。

Abstract

PAH的本质是进行性肺小血管病变，其特征为持续性血管收缩和病理性重构。现有血管扩张剂虽能改善症状，但无法逆转血管重构。随着sotatercept的获批和吸入型TKI seralutinib的研发，靶向重构的治疗策略取得实质性突破。本综述详述了从临床前研究迈向临床试验的五大干预方向：

1. 细胞周期调控：通过CDK4/6抑制剂阻断PASMC异常增殖
2. 激酶通路抑制：如seralutinib通过靶向PDGFR/CSF1R/c-Kit调控血管重塑
3. 表观遗传干预：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可逆转PAH相关基因沉默
4. BMPR₂信号修复：包括伴侣蛋白稳定剂和SMAD1/5激活剂
5. 衰老细胞清除：senolytics可消除衰老PASMC积累

这些策略通过多靶点协同作用，有望实现PAH血管结构的生物学逆转。未来需结合靶向递送技术和生物标志物指导的临床试验设计，推动抗重构疗法的精准化发展。