基因组罕见变异致先天性心脏左右轴缺陷的双基因模型研究

来自BCM-GREGoR等机构的研究人员针对先天性心脏病(CHD)遗传病因不明(<40%)的难题，通过双基因模型分析3个CHD队列(BCM-GREGoR/Kids First/PCGC)的ES/GS数据，首次揭示trans-杂合双基因变异在左右轴缺陷患者中显著富集(最高13.5%，p=8.9e?13)，其中23%涉及纤毛运动结构复合体，DiGePred预测29/39变异对具有致病潜力，为复杂疾病发病机制中的上位性互作提供新证据。

　　

这项突破性研究解密了先天性心脏左右轴缺陷的基因组罕见变异机制。科研团队创新性地采用双基因模型(digenic model)，系统分析了来自三大CHD研究队列——贝勒医学院基因组研究计划(BCM-GREGoR)、Gabriella Miller儿童优先计划(Kids First)和儿科心脏基因组联盟(PCGC)的临床测序数据(ES/GS)。

令人振奋的是，在左右轴缺陷患者中检测到显著富集的_trans-杂合双基因变异，三个队列检出率分别达2.8%、8.2%和13.5%，较1000基因组计划对照组的1.4%具有统计学显著性(p值最低达8.9×10^?13)。特别值得注意的是，这些变异中有23%集中在纤毛运动结构复合体相关基因，暗示纤毛功能障碍可能是致病关键。通过DiGePred工具预测，39个独特变异对中有29个可能具有协同致病效应。

该研究不仅首次证实双基因遗传模式在左右轴缺陷中的重要作用，更通过精妙的队列对照设计(包括非左右轴CHD患者对照)验证了该机制的特异性。这些发现为破解复杂先天性心脏病"遗传暗物质"提供了新视角，也为未来精准诊断和靶向治疗开辟了道路。