综述：膜修饰脂质纳米颗粒用于RNA递送

这篇综述系统探讨了膜修饰脂质纳米颗粒（LNPs）在RNA治疗中的突破性进展。通过整合细胞膜（如巨噬细胞、癌细胞膜）的天然靶向性和免疫逃逸特性，显著提升了siRNA/mRNA的肝外递送效率，为癌症、HIV等疾病提供了创新解决方案。关键设计包括离子化脂质（如DLin-MC3-DMA）、PEG修饰及膜蛋白定向（如PD1/PDL1轴），同时克服了内体逃逸和免疫清除等瓶颈。

　　

膜修饰脂质纳米颗粒：RNA治疗的革命性载体

引言

RNA介导的基因调控（如mRNA、siRNA、miRNA）在疾病治疗中潜力巨大，但裸RNA易被核酸酶降解且难以跨越生物屏障。脂质纳米颗粒（LNPs）因其优异的封装能力和内体逃逸特性成为主流递送载体，但传统LNPs存在肝靶向性局限。膜修饰技术通过仿生策略赋予LNPs细胞特异性靶向能力，开创了RNA治疗新范式。

LNP的结构与靶向机制

标准LNPs由四类组分构成：

1. 离子化脂质（如DLin-MC3-DMA）：在酸性pH下带正电，促进RNA封装和内体膜 destabilization^20-22；
2. PEG-脂质：减少调理素吸附，延长循环半衰期^18,23；
3. 辅助脂质（如DSPC）：增强结构稳定性；
4. 胆固醇：促进内吞和膜融合^24,25。

肝靶向性主要源于ApoE蛋白与LDL受体的相互作用^13-16。为突破此限制，研究者开发了选择性器官靶向（SORT）技术——通过添加永久带电脂质（如阳离子脂质靶向肺，阴离子脂质靶向脾）²⁶或调整辅助脂质比例（如30% DSPC增强结肠递送）²⁸。

膜修饰LNPs的疾病应用

癌症治疗

• PD1膜修饰LNPs：CHO细胞膜过表达PD1的LNPs（siADAR1-LNP@mPD1）通过PD1/PDL1轴靶向肿瘤，同时阻断免疫检查点。在4T1三阴性乳腺癌模型中，肿瘤生长抑制率达60%⁶¹。
  
  
• 巨噬细胞膜修饰LNPs：M1极化巨噬细胞膜包裹的LNPs（M1-C-LNPs）通过CD47介导的免疫逃逸和炎症靶向，在CT26结肠癌模型中显著激活细胞毒性T细胞⁶⁴。

HIV治疗
淋巴细胞膜与12p1肽双修饰的LNPs（MPLNs）通过gp120结合抑制HIV复制，同时沉默tat/rev基因，在体外降低90%病毒载量⁶⁵。

内质网膜修饰策略
U87胶质瘤细胞内质网膜修饰的纳米颗粒（PEhCv/siEGFR）通过非降解性“内体-高尔基体-内质网”途径逃逸溶酶体，EGFR沉默效率提升3倍⁶⁶。

关键设计参数

1. 尺寸与电荷：80-200 nm/-20 mV左右最佳；
2. 膜完整性验证：需通过Western blot确认CD47等关键蛋白保留；
3. 规模化挑战：自体膜来源可降低免疫原性，但制造复杂度高。

未来展望

膜修饰LNPs的临床转化需解决三个核心问题：

1. 明确蛋白 corona 对靶向性的影响；
2. 开发标准化膜工程方法；
3. 平衡个性化治疗与生产成本。随着技术进步，这类“智能”载体有望将RNA治疗推向精准医疗新时代。