英国境内高毒力HIV-1 B亚型变异株的流行证据及其进化特征研究

本研究通过分析英国HIV耐药数据库(UKRDB)中40,888条pol基因序列，结合病毒载量(SPVL)和CD4+T细胞计数等临床指标，首次鉴定出三种具有显著高毒力特征的HIV-1 B亚型变异株(PT.B.40.UK、PT.B.69.UK和PT.B.133.UK)。这些变异株表现出0.3-0.36 log10 copies/mL的更高病毒载量及加速的CD4+下降(较基线快1.8-3.5年达到350 cells/mm3阈值)，为HIV毒力进化研究提供了重要实证。

　　

在全球艾滋病防治取得显著进展的背景下，HIV-1病毒的进化动态仍存在诸多未解之谜。尽管抗逆转录病毒治疗(ART)的普及大幅降低了艾滋病相关死亡率，但病毒毒力（即病毒对宿主造成的病理损害程度）的演变规律仍是学界争论的焦点。既往研究显示，不同HIV-1亚型间存在毒力差异，但针对特定基因型毒力特征的系统研究仍属空白。2022年荷兰学者发现的VB高毒力变异株首次证明，低流行变异株可能具有显著增强的致病性，这引发了关于此类变异株是否广泛存在的重大科学疑问。

为解答这一关键问题，英国帝国理工学院MRC全球传染病分析中心的研究团队开展了一项开创性研究。通过对英国HIV耐药数据库(UKRDB)中40,888条治疗初治患者的pol基因序列进行系统分析，研究人员成功鉴定了三种具有高毒力特征的HIV-1 B亚型变异株(VOIs)，相关成果发表在《Virus Evolution》期刊。这项研究不仅证实了高毒力HIV变异株的独立起源和持续传播，更为重要的是揭示了病毒毒力进化的复杂模式——这些变异株虽表现出增强的致病性，却未显示出预期的传播优势，这一发现对完善HIV进化理论具有重要价值。

研究团队采用了多学科交叉的研究策略：1) 从UKRDB和英国协作HIV队列(UK-CHIC)获取40,888条pol序列及配套临床数据；2) 使用treestructure算法进行系统发育分型，鉴定具有异常进化模式的进化枝(phylotype)；3) 开发贝叶斯联合模型分析病毒载量差异；4) 建立混合效应模型评估CD4⁺下降速率；5) 通过BLAST比对和分子钟分析追溯变异株的起源与传播。样本主要来自1991-2019年间英国各地临床中心，确保了数据的代表性和时效性。

研究结果部分呈现了丰富发现：

"基因组与临床HIV-1数据的相关性"显示，采用基于中性溯祖理论的treestructure分型方法能最优解释病毒载量变异。相比基于遗传距离的treecluster和层次聚类的fastbaps方法，该方法鉴定的154个B亚型phylotype中，有7个显示出显著升高的病毒载量(p<0.05)。

"小部分B亚型phylotype呈现更高病毒载量和更快CD4下降"部分证实，三种VOIs的病毒载量较参照组(4.57 log₁₀ copies/mL)显著升高0.3-0.36 log₁₀单位。其中PT.B.40.UK达到4.93(95%CI:4.73-5.13)，PT.B.69.UK为4.87(4.65-5.10)。CD4⁺下降速率分析更显示惊人差异：参照组需3.5年(3.1-3.9)达到350 cells/mm³的临床阈值，而PT.B.133.UK仅需1.8年(10.8个月-3.6年)，表现出额外32 cells/mm³/年(9-54)的加速下降。

"HIV-1 B亚型变异株的生长速率和耐药模式"通过系统动力学分析揭示，这些VOIs的有效种群大小(Ne)变化趋势与英国HIV流行曲线基本一致，未表现出异常增长。耐药突变分析也显示，除PT.B.40.UK存在蛋白酶L90M突变外，这些变异株未携带值得关注的耐药突变。

"HIV-1 B亚型变异株的全球和区域分布差异"部分通过BLAST比对167,710条全球序列发现，这些VOIs的祖先株可能早在1970年代末就在北美传播，但国际传播有限。分子钟分析显示PT.B.69.UK可能于1986年(1981-1990)传入英国，PT.B.133.UK约在1987年(1980-1994)，PT.B.40.UK则较晚(1993年左右)。

"潜在的全基因组增强毒力特征"部分对INITiO和COMPARE-HIV研究的1,868条全基因组序列分析发现，三种VOIs共享44个非同义突变，包括整合酶E11D(CTL逃逸突变)和与VB变异株相同的V201I突变。env基因V3环区的四个罕见