TROP-2表达与HR+/HER2-乳腺癌新辅助化疗疗效及预后的相关性研究：蛋白与转录水平的双重解析

本研究针对HR+/HER2-乳腺癌新辅助化疗(NAC)响应预测标志物缺失的临床难题，通过免疫组化(IHC)检测TROP2蛋白表达并结合转录组学分析TACSTD2基因表达。研究发现：所有肿瘤均表达TROP2蛋白（高表达占31.43%），其与高Ki-67显著相关(p=0.017)但无关pCR；而高TACSTD2转录水平与低分级(p<0.0001)、小肿瘤(p<0.0001)及更长生存期(OS HR=0.76)相关。该研究首次揭示TROP2蛋白与基因表达的预后价值差异，为个体化治疗提供新思路。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率和死亡率首位，其中激素受体阳性/HER2阴性(HR+/HER2-)亚型虽预后相对较好，却面临新辅助化疗(NAC)响应率低的困境——仅7.5-16%患者能达到病理完全缓解(pCR)，远低于三阴性乳腺癌60%的pCR率。这种"化疗抵抗"特性使得临床亟需可靠的预测标志物来指导治疗决策。TROP-2作为跨膜糖蛋白，在多种癌症中过表达并促进肿瘤进展，但其在HR+/HER2-乳腺癌中的临床意义仍存争议。更耐人寻味的是，编码TROP-2的TACSTD2基因在转录水平的预后价值是否与蛋白表达一致？这个谜题亟待解答。

为解决这一科学问题，来自埃及艾因夏姆斯大学和英国萨里大学的研究团队开展了一项创新性研究。他们采用"双维度"研究策略：一方面通过免疫组化检测70例接受NAC的HR+/HER2-乳腺癌患者的TROP2蛋白表达，另一方面利用SCAN-B(5441例)和GSE81538(250例)两大公共转录组数据库分析TACSTD2基因表达特征。这种"临床样本+大数据"的研究设计，既保证了临床相关性，又通过大样本验证提升了结论可靠性。

研究主要采用三种关键技术方法：(1)免疫组化(IHC)评估治疗前活检标本的TROP2膜表达（按Ambrogi标准分为低/中/高）；(2)病理学评估系统包括pCR标准、残余肿瘤负荷(RCB)评分和病理治疗反应分级；(3)转录组学分析采用R语言处理RNA-seq数据，以25百分位数为界定义TACSTD2高低表达。所有统计均校正年龄和肿瘤分期等混杂因素。

3.1 研究人群特征
纳入的70例HR+/HER2-乳腺癌患者中，80%为临床III期，87.15%伴淋巴结转移，49.23%的Ki-67≥30%，呈现典型的侵袭性特征。这种患者选择凸显了研究聚焦于需要NAC的高危人群。

3.2 TROP2蛋白表达的临床关联
所有肿瘤均检出TROP2表达（中表达68.57%，高表达31.43%）。高表达组显著关联ER阴性(p=0.006)和高Ki-67(≥30%,p=0.017)，暗示TROP2膜表达可能驱动肿瘤恶性表型。这与既往报道TROP2促进细胞增殖的机制相符，但首次在HR+/HER2-亚型中明确这种关联。

3.3 TROP2与治疗反应
令人意外的是，高TROP2虽与病理治疗反应缺失显著相关(p=0.031)，但与pCR(p=1.00)和RCB(p=0.79)无统计学关联。这一"矛盾"现象提示：TROP2膜表达可能通过非增殖途径影响化疗敏感性，但其预测价值有限。

3.4 TACSTD2转录组的预后价值
转录组分析得出颠覆性发现：高TACSTD2表达与低分级(p<0.0001)、小肿瘤(<20mm,p<0.0001)和低Ki-67(p<0.0001)显著相关。更关键的是，其带来显著的生存获益：OS(HR=0.76,p=0.0008)、RFS(HR=0.64,p=0.0001)和远处转移-free生存(HR=0.64,p=0.0011)。这种"保护性"效应与TROP2蛋白的"促恶性"作用形成鲜明对比。

讨论部分深刻指出：TROP2蛋白与TACSTD2基因表达呈现"阴阳双重性"。膜定位的TROP2蛋白可能通过激活致癌信号（如β-catenin）促进增殖，而胞内TACSTD2转录本可能发挥未知的肿瘤抑制功能。这种"同一靶点的不同维度价值"为精准医疗提供新视角：未来应区分膜/胞内TROP2的检测标准，并探索TACSTD2转录调控机制。研究局限性在于样本量较小且缺乏长期随访，但通过整合两大转录组数据库（总计5691例）有力弥补了这一不足。

这项发表于《The Oncologist》的研究具有三重转化价值：(1)否定TROP2膜表达作为NAC响应预测标志物的价值；(2)确立TACSTD2转录水平作为HR+/HER2-乳腺癌的独立预后因子；(3)提出"蛋白-基因表达解离"新理论，为后续机制研究指明方向。这些发现将直接影响临床实践——建议对高TACSTD2表达的HR+/HER2-乳腺癌患者考虑降阶梯治疗，而高TROP2膜表达者可能需要更密切的复发监测。