中年人群脑血流与tau病理生物标志物的关联研究揭示阿尔茨海默病早期血管机制

本研究通过动脉自旋标记(ASL)MRI技术，首次在种族多样化的中年社区人群中揭示了脑血流(CBF)降低与血浆p-tau181浓度及内嗅皮层tau PET SUVR升高的显著负相关，为解决阿尔茨海默病(AD)早期病理机制中脑血管功能障碍与tau病理的相互作用这一关键科学问题提供了新证据，为AD早期干预策略开发奠定了重要基础。

　　

在探索阿尔茨海默病(AD)发病机制的漫长征程中，科学家们逐渐意识到脑血管异常可能是推动疾病进程的"隐形推手"。虽然脑血流(CBF)减少已被确认为AD的典型特征，但关于它是如何与tau蛋白病理这一AD核心病理特征相互作用的，科学界仍存在激烈争论。更关键的是，这些病理变化究竟始于人生的哪个阶段？哥伦比亚大学的研究团队将目光投向了这个谜题的关键时期——中年，通过对459名社区中老年人开展多模态研究，在《Brain Communications》发表的研究首次揭示了脑血流与tau病理生物标志物在症状出现前数十年的微妙关联。

研究采用动脉自旋标记(ASL)MRI测量脑血流，结合血浆p-tau₁₈₁检测和¹⁸F-MK-6240 tau PET成像技术。参与者来自曼哈顿上城的Offspring Study社区队列，平均年龄54.8岁，63.3%为女性，具有种族多样性特点。通过表面相关分析和成对相关性分析，研究系统评估了脑血流与两种tau病理标志物的空间关联模式。

【脑血流与血浆p-tau₁₈₁的关系】
表面相关分析显示，较低的脑血流与较高的血浆p-tau₁₈₁浓度显著相关，这种负相关分布在全脑多个区域，主要集中在与AD早期病理相关的区域。成对相关性分析进一步证实，这种负相关在额叶、颞叶、顶叶和枕叶广泛存在，特别是在距状沟周围皮层、舌回、眶部、中颞叶和楔前叶等区域最为显著。这些发现提示，脑血管功能障碍可能在AD病理的极早期阶段就与可溶性tau蛋白的异常磷酸化过程密切相关。

【脑血流与tau PET的关系】
在98名接受tau PET成像的参与者中，研究发现内嗅皮层tau标准摄取值比(SUVR)升高与全脑范围的脑血流降低显著相关。值得注意的是，虽然内嗅皮层是AD tau病理最早累及的区域，但研究并未发现该区域脑血流与tau SUVR的特异性关联，这可能反映了中年人群早期病理变化的微妙特性。表面分析识别出的负相关集群主要分布在下颞叶、顶下小叶和楔叶等区域，而成对分析则显示这种关联在边缘系统和多个联合皮层更为广泛。

研究结论部分提出了脑血管与tau病理双向作用的"恶性循环"模型：一方面，慢性脑低灌注通过血脑屏障破坏、神经炎症、氧化应激等多重机制促进tau蛋白异常磷酸化；另一方面，tau病理又通过影响血管形态、阻碍蛋白清除等途径加剧脑血管功能障碍。这种双向正反馈机制可能在AD临床症状出现前数十年就已启动，特别是在中年这一关键窗口期。

这项研究的突破性发现为理解AD早期病理机制提供了新视角：首先，将脑血管异常与tau病理的关联时间点提前到中年阶段，强调了中年干预的重要性；其次，揭示了不同tau生物标志物（可溶性p-tau₁₈₁与不溶性tau聚集体）与脑血流异常的空间模式差异，为AD生物标志物的动态演变规律提供了新证据；最后，在种族多样化社区人群中的研究发现增强了结果的普适性。这些成果不仅深化了对AD病理机制的认识，也为开发针对脑血管-tau轴的双靶点干预策略奠定了理论基础，对AD早期预防具有重要指导价值。