基于碳水化合物修饰金纳米颗粒的药物递送系统QSAR研究：热力学机制与AI辅助设计新策略

本研究针对抗癌药物递送系统临床转化率低的难题，通过合成不同碳水化合物（果糖/葡萄糖/蔗糖/淀粉）修饰的金纳米颗粒（AuNPs），结合UV-vis/FT-IR/DLS/SEM表征和等温滴定量热法（ITC），建立了定量构效关系（QSAR）模型。发现CHO官能团数量和单体单元数显著影响纳米颗粒与生物分子（HSA/DNA）的相互作用能（ΔG/ΔH）及5-氟尿嘧啶（5-FU）载药效率，为AI驱动的智能递送系统设计提供了热力学参数数据库。

　　

在癌症治疗领域，纳米药物递送系统虽历经数十年研究，但临床转化率不足5%的困境始终未解。传统试错法开发模式导致大量候选纳米载体在最终临床试验阶段折戟，其核心矛盾在于缺乏系统化的结构-功能关系指导原则。这一瓶颈促使研究者转向人工智能（AI）辅助的理性设计路径，而构建高质量定量构效关系（QSAR）数据库成为破局关键。

印度班纳斯塔利大学（Banasthali Vidyapith）的Bhawna Sharma、Achal Mukhija团队在《Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre》发表的研究，创新性地选择碳水化合物修饰金纳米颗粒（AuNPs）作为模型系统。碳水化合物作为自然界最丰富的生物相容性分子，其结构多样性（单糖/二糖/多糖）和可调表面化学特性，为建立精确QSAR提供了理想模板。研究通过化学还原法合成四种碳水化合物（果糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉）包覆的AuNPs，采用紫外-可见光谱（UV-vis）验证等离子共振峰位移，傅里叶变换红外光谱（FT-IR）确认CHO官能团特征峰，动态光散射（DLS）测定粒径分布，扫描电镜（SEM）观测形貌均一性。

实验设计亮点在于将物理表征数据与生物分子相互作用热力学参数相关联：通过等温滴定量热法（ITC）定量测定AuNPs与人血清白蛋白（HSA）、DNA的结合常数（K_b）、吉布斯自由能（ΔG）、焓变（ΔH）和熵变（ΔS），同时开展5-氟尿嘧啶（5-FU）载药/释药实验评估治疗效能。为剥离涂层材料特异性效应，设置纯碳水化合物对照组。

关键发现包括：1）CHO基团密度与ΔH呈正相关（r=0.92），果糖修饰AuNPs表现出最高结合亲和力（K_b=4.8×10⁵ M^-1）；2）单体单元数增加导致熵驱动效应增强，淀粉包覆颗粒的ΔS达+198 J·mol^-1·K^-1；3）5-FU载药效率与ΔG线性相关（R²=0.87），葡萄糖-AuNPs载药量达28.7±1.2 μg/mg。

结论部分阐明了"结构-能量-功能"三重关系：CHO基团通过氢键网络增强生物界面吸附，而多糖链构象自由度则调控药物释放动力学。该研究首次将纳米载体热力学参数系统纳入QSAR建模，为AI算法提供了可量化的分子描述符。特别值得注意的是，团队开发的"碳水化合物结构指纹"数据库，可直接对接机器学习中的特征工程模块，加速智能递送系统的虚拟筛选流程。

这项研究的突破性价值在于：1）建立了跨尺度关联方法（从分子官能团到纳米颗粒宏观性能）；2）揭示了传统QSAR模型中常被忽视的热力学维度；3）为"可解释性AI"在纳米医学中的应用提供了物理化学基础。正如通讯作者Achal Mukhija强调的："当ITC测得的ΔH值与深度学习预测的载药率形成闭环验证时，我们才真正步入理性设计时代。"这一工作或将成为纳米药物开发从经验主义向计算驱动范式转型的重要里程碑。