基于结构的双靶点抗病毒先导化合物发现：靶向马尔堡病毒糖蛋白与钱迪普拉病毒核蛋白的分子对接与动力学研究

本研究针对致死率高达88%的马尔堡病毒(MARV)和钱迪普拉病毒(CHPV)缺乏有效药物的现状，通过计算生物学手段筛选甘草根活性成分，发现芹菜素(Apigenin)可双重靶向MARV-GP和CHPV-NP，结合能分别达-6.3/-7.1 kcal/mol，经MD模拟验证复合物稳定性，为开发广谱抗病毒药物提供新策略。

　　

在非洲和亚洲部分地区，马尔堡病毒(MARV)和钱迪普拉病毒(CHPV)如同潜伏的幽灵——前者引发出血热，死亡率高达88%；后者导致儿童急性脑炎，半数感染者难以幸存。尽管两者分属丝状病毒科和弹状病毒科，却共享着"无药可治"的残酷现实：现有疗法仅能缓解症状，疫苗研发受限于病毒变异和爆发间歇性。更棘手的是，MARV糖蛋白(GP)和CHPV核蛋白(NP)作为关键靶点的三维结构尚未解析，传统药物设计如同"盲人摸象"。面对这一困局，研究人员将目光转向天然化合物宝库，尤其关注甘草(Glycyrrhiza glabra)——这种在传统医学中用于抗炎的植物，其活性成分能否成为破解病毒防御的"万能钥匙"？

为解决这一科学难题，国内研究团队采用多学科交叉策略，通过计算生物学手段系统筛选甘草活性成分。研究首先利用同源建模构建MARV-GP和CHPV-NP的三维结构，经Ramachandran图验证模型可靠性；随后对18种甘草化合物进行ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)预测，筛选出5种符合类药五原则的候选分子；通过分子对接比较其与靶点的结合能，发现芹菜素(Apigenin)对GP(-6.3 kcal/mol)和NP(-7.1 kcal/mol)的亲和力显著优于对照药物法匹拉韦(Favipiravir,-4.2 kcal/mol)；最终采用100 ns分子动力学(MD)模拟结合MM/GBSA(分子力学/广义玻恩表面积)能量计算，证实Apigenin-GP复合物ΔG达-679.65 kcal/mol，具有超强稳定性。该成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》，为开发广谱抗病毒药物奠定基础。

分子靶点分析
通过UniProt获取MARV-GP(P35253)和CHPV-NP(P11211)序列，ProtParam分析显示两者均为稳定蛋白。SOPMA预测MARV-GP含43%α螺旋，与病毒膜融合功能相符；CHPV-NP则富含β折叠(35%)，利于RNA结合。

分子对接与筛选
将甘草化合物与靶点对接显示，Apigenin通过氢键与MARV-GP的Thr230、Asp186结合，同时与CHPV-NP的Arg152、Glu109形成盐桥，这种双靶点作用机制在天然产物中罕见。

分子动力学验证
RMSD(均方根偏差)分析表明Apigenin-GP复合物在20 ns后稳定在0.2 nm，而Apigenin-NP波动达0.35 nm。PCA(主成分分析)显示前者构象空间更集中，FEL(自由能景观图)证实其能垒更低。

讨论与结论
研究首次揭示甘草来源的Apigenin可通过"一石二鸟"机制同时抑制两种致命病毒：其苯并-γ-吡喃酮结构与GP受体结合域互补，而羟基修饰则模拟NP的RNA结合位点。尽管Apigenin-NP复合物稳定性稍弱(ΔG=-92.30 kcal/mol)，但双重靶向特性使其成为理想的先导化合物。该发现不仅为MARV和CHPV治疗提供新思路，更开创了"天然产物-计算生物学-多靶点设计"的抗病毒研发范式。未来需通过体外实验验证Apigenin对病毒复制的抑制效果，并优化其口服生物利用度——毕竟，计算机中的分子芭蕾，终须在生命舞台上接受检验。