EGFR抑制剂AX-0085通过阻断胆固醇代谢通路抑制非小细胞肺癌生长的机制研究

EGFR信号通路在非小细胞肺癌(NSCLC)的脂代谢重编程中起关键作用，但现有靶向治疗面临耐药性挑战。本研究通过小分子药物AX-0085抑制EGFR/SREBP1通路，证实其可同步阻断胆固醇合成(LDLR下调)与脂质摄取，显著抑制NSCLC细胞增殖、迁移及体内肿瘤生长，为克服耐药性提供了代谢干预新策略。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如吉非替尼已成为EGFR突变患者的标准治疗，但野生型患者疗效有限，且突变患者最终会产生耐药性。与此同时，科学家们逐渐认识到代谢重编程是癌症的重要特征——肿瘤细胞通过增强脂质合成和摄取来满足其快速增殖的需求，其中胆固醇代谢的异常激活尤为关键。这种代谢依赖为开发新型抗癌策略提供了可能，但如何有效靶向多重代谢通路仍是未解难题。

韩国梨花女子大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究中，发现新型EGFR抑制剂AX-0085能通过双重阻断胆固醇合成与摄取通路抑制NSCLC进展。该药物不仅抑制EGFR激酶活性(IC₅₀=0.17μM)，还下调SREBP1介导的胆固醇合成酶表达和低密度脂蛋白受体(LDLR)，在体外实验中显著降低细胞增殖、集落形成和迁移能力，并在LLC异种移植模型中使肿瘤体积缩小。这一发现为克服现有EGFR靶向治疗的局限性提供了代谢干预新思路。

研究采用激酶活性检测、Western blot、转录组分析和功能实验（增殖/迁移/集落形成）等关键技术，结合LLC异种移植模型验证体内效果。

【AX-0085抑制EGFR/SREBP1通路】
激酶实验显示AX-0085可有效抑制EGFR磷酸化，在野生型(H358、A549)和突变型(HCC827、H1975)细胞中均能降低p-EGFR和p-AKT水平。转录组分析发现该药物显著下调胆固醇/脂质代谢相关基因，Western blot证实其通过SREBP1依赖性途径减少HMGCR、LDLR等关键蛋白表达。

【抗肿瘤效果验证】
AX-0085处理使NSCLC细胞增殖率下降40-60%，集落形成减少70%，迁移能力降低50%。在LLC移植瘤模型中，治疗组肿瘤体积和重量较对照组显著减小，且未观察到明显毒性。

该研究首次阐明AX-0085通过同时靶向EGFR激酶活性和SREBP1介导的脂代谢通路发挥抗肿瘤作用。这种双重抑制策略有效规避了单一靶点干预的局限性，为EGFR野生型及耐药性NSCLC患者提供了潜在治疗选择。从转化医学角度看，该发现不仅拓展了EGFR抑制剂的作用机制认知，更开辟了"代谢-信号通路协同靶向"的新研究方向，对推动肺癌精准治疗发展具有重要意义。