综述：口服生物可利用选择性雌激素受体降解剂的结构演化进展

这篇综述系统梳理了选择性雌激素受体降解剂（SERDs）的结构优化与临床转化进展，重点探讨了以ERα为靶点的口服SERDs（如Fulvestrant）在克服ER+乳腺癌内分泌治疗耐药性中的优势，对比了其与SERMs（如Tamoxifen）和AIs的作用机制差异，为开发新型口服制剂提供了结构修饰策略与演化路径。

　　

Abstract

雌激素受体α（ERα）是乳腺癌内分泌治疗的核心靶点。阿斯利康开发的Fulvestrant作为首个选择性雌激素受体降解剂（SERDs），通过泛素-蛋白酶体途径诱导ERα降解，但因肌注给药限制临床应用。近年来，口服SERDs的研发聚焦于ER降解效率、结合能力及安全性优化，本文综述了其结构演化历程与构效关系。

Introduction

17β-雌二醇（E₂）通过激活ERα促进乳腺肿瘤发展。约70%乳腺癌为ER⁺型，其中管腔A型对内分泌治疗敏感。ERα含N端转录激活域（AF-1）、DNA结合域（DBD）和配体结合域（LBD），其与ERβ的功能差异主要源于AF-1区活性差异。雌激素信号通过基因组与非基因组通路调控肿瘤进展，ERα在癌组织中高表达而ERβ显著降低。

治疗策略演进

三类内分泌疗法各具特点：芳香化酶抑制剂（AIs）阻断雄激素向雌激素转化；选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如Tamoxifen通过竞争性结合ER发挥组织选择性作用；而SERDs如Fulvestrant直接诱导ER降解，克服了SERMs的激动效应和AIs的旁路激活耐药。Fulvestrant的7α-烷基酰胺结构使其成为纯拮抗剂，但500?mg肌注给药的药代动力学缺陷推动了口服SERDs研发。

Selective estrogen receptor degraders

口服SERDs需平衡亲脂性与溶解性，结构优化集中在：1）核心甾体骨架改造；2）侧链极性基团引入；3）LBD结合构象稳定化。临床候选药物如AZD9496通过酮基修饰增强口服生物利用度，而GDC-0810的丙烯酸侧链可促进ERα构象紊乱，加速泛素化降解。

Perspective

未来研究需解决ESR1突变耐药问题，探索SERDs与CDK4/6抑制剂联用方案。辽宁省级基金支持的项目（2023-BS-111）正致力于开发新一代吡啶并嘧啶类口服SERDs，其通过靶向LBD的His524残基增强降解活性。