酵母代谢重编程实现从偶数链到奇数链脂肪酸的定向合成突破

本研究针对奇数链脂肪酸(OCFAs)在生物燃料和医药领域的重要应用需求，通过改造酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)代谢网络，首次实现奇数链脂肪酸占比达51.9%的突破性成果。研究人员重构了苏氨酸生物合成途径实现丙酰辅酶A(propionyl-CoA)的从头合成，并引入红冬孢酵母(Rhodotorula toruloides)脂肪酸合成酶(FAS)提升底物亲和性，最终获得184.1 mg/L奇数链游离脂肪酸(OCFFAs)和75.2 mg/g奇数链甘油三酯(OCTAGs)的高效产出，为建立专用奇数链脂肪酸细胞工厂奠定基础。

　　

在生物制造领域，奇数链脂肪酸(Odd-chain fatty acids, OCFAs)因其独特的物化性质，在生物燃料、医药和特种化学品领域展现出巨大潜力。与常规偶数链脂肪酸(ECFAs)相比，如庚酸甘油三酯(Triheptanoin, C₇:₀)已被FDA批准用于治疗长链脂肪酸氧化障碍。然而自然界中OCFAs含量稀少，化学合成成本高昂，现有微生物生产法存在产量低(最高1.9 g/L)、依赖外源前体等问题。如何实现高效、经济的OCFAs生物合成，成为制约其产业化的关键瓶颈。

北京化工大学的研究团队在《Bioresource Technology》发表的研究中，通过系统性改造酿酒酵母代谢网络，成功将脂肪酸谱从传统偶数链主导转变为奇数链主导。研究采用多组学分析指导代谢通路设计，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除竞争途径，并运用荧光报告系统筛选最优外源酶。特别引入红冬孢酵母来源的脂肪酸合成酶(FAS)，其对丙酰辅酶A的亲和性较酵母内源酶提升3倍。

Development of a de novo biosynthetic pathway for odd-chain fatty acids
研究团队首先重构了苏氨酸代谢途径，将高丝氨酸脱氢酶(Hom2)替换为大肠杆菌来源的琥珀酰高丝氨酸合成酶(MetA)，使丙酰辅酶A产量提升8倍。改造后的初始菌株OCFAs占比达24.7%，较野生型(<0.8%)实现数量级突破。

Discussion
通过比较不同来源FAS的底物偏好性，发现红冬孢酵母FAS对丙酰辅酶A的K_m值最低(0.15 mM)。引入该酶后，OCFAs比例飙升至51.9%，创下微生物从头合成纪录。脂代谢网络的进一步优化使OCFFAs和OCTAGs产量分别达到184.1 mg/L和75.2 mg/g。

Conclusion
该研究不仅建立了首个OCFAs占比过半的酵母细胞工厂，更揭示了微生物代谢网络的惊人可塑性。通过"内源途径重构-外源酶适配-脂代谢平衡"的三步策略，实现了脂肪酸碳链长度的精准调控。这种代谢重编程方法为生产其他奇数链化合物(如奇数链二羧酸、蜡酯)提供了范式，推动生物制造向"分子定制化"时代迈进。研究获得国家自然科学基金支持，相关菌株已申请专利保护。