EBI2-氧固醇信号调控VE-钙黏蛋白表达在多发性硬化症CD4+ T细胞附着血脑屏障中的作用机制

本研究揭示了EBI2/7α,25OHC信号通路通过下调血管内皮钙黏蛋白(VE-cadherin)促进多发性硬化症(MS)患者CD4+ T细胞附着于血脑屏障(BBB)的分子机制。研究人员利用三细胞BBB球体模型，发现MS患者脑脊液(CSF)可下调HSD3B7酶活性，并通过EBI2拮抗剂NIBR189逆转该效应，为MS的免疫治疗提供了新靶点。

　　

在神经免疫学研究领域，多发性硬化症(MS)作为一种典型的自身免疫性疾病，其发病机制中血脑屏障(BBB)功能障碍始终是核心问题。尽管已知免疫细胞穿越BBB是MS病理的关键步骤，但具体分子机制仍不明确。近年来，Epstein-Barr病毒诱导基因2(EBI2/GPR183)及其内源性配体7α,25-二羟胆固醇(7α,25OHC)在自身免疫性疾病中的作用备受关注，但它们在MS中调控BBB完整性的机制仍是未解之谜。

格但斯克医科大学的研究团队在《Brain, Behavior, 》发表的重要研究，首次揭示了EBI2-氧固醇信号通过调控血管内皮钙黏蛋白(VE-cadherin)表达，促进MS患者CD4⁺ T细胞附着BBB的分子机制。这项研究不仅阐明了神经炎症环境下BBB破坏的新途径，更为靶向EBI2信号通路的治疗策略提供了理论依据。

研究采用多种关键技术方法：通过质谱分析MS患者脑脊液(CSF)蛋白质组；建立人源三细胞BBB球体模型（包含脑微血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞）；采用RT-qPCR和Western blot检测基因和蛋白表达；利用免疫荧光染色观察细胞附着；通过ELISA检测细胞因子分泌。实验样本包括17例MS患者和14例非MS对照的CSF及血液样本，以及来自Rocky Mountain MS中心的脑组织。

研究结果部分：

1. EBI2和CH25H在MS脑病灶中上调
   MS病灶中EBI2和CH25H mRNA表达显著高于非MS白质，而HSD3B7（7α,25OHC降解酶）在MS患者CSF处理组中表达下调。

2. MS患者CSF调控BBB细胞EBI2/氧固醇通路
   CSF处理显著下调三种BBB细胞（内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞）中HSD3B7表达，周细胞中EBI2表达上调。

3. VE-cadherin受EBI2/氧固醇信号调控
   7α,25OHC和酶抑制剂可下调BBB球体中VE-cadherin表达，而EBI2拮抗剂NIBR189能逆转CSF诱导的VE-cadherin下调。

4. EBI2介导CD4⁺ T细胞附着BBB
   MS患者来源的CD4⁺ T细胞分泌更多IL-1β和IL-6，其附着BBB球体的过程可被NIBR189特异性抑制。

讨论与结论：
该研究首次证实EBI2/氧固醇信号通过双重机制促进MS病理进程：一方面，炎症环境下升高的7α,25OHC通过下调VE-cadherin破坏BBB完整性；另一方面，EBI2直接介导CD4⁺ T细胞附着BBB。特别值得注意的是，HSD3B7作为氧固醇代谢的关键酶，在MS病理过程中表现出高度可调控性，可能成为新的治疗靶点。

研究的重要意义在于：

1. 阐明了EBI2信号调控BBB完整性的分子机制，填补了神经免疫调节领域的知识空白；
2. 发现VE-cadherin是氧固醇信号的特异性作用靶点，为理解MS血管病理提供了新视角；
3. 证实EBI2拮抗剂可阻断CD4⁺ T细胞附着BBB，为开发新型MS治疗药物提供了实验依据。

这项研究将MS的血管病变机制与免疫细胞迁移有机结合，提出的"氧固醇梯度"假说为解释MS病灶的时空分布特征提供了新思路。未来研究可进一步探索EBI2信号在不同MS亚型中的特异性，以及靶向该通路与其他疾病修饰疗法(DMTs)的协同效应。