古老香料的新突破：姜黄素靶向腺瘤和结直肠癌干细胞样细胞改善不良预后

针对全球癌症治疗成本过高的问题，研究人员开展姜黄素(Curcumin)靶向结直肠癌(CRC)干细胞样细胞(CSCs)的研究。通过患者来源异种移植模型和离体3D模型，发现姜黄素能靶向腺瘤和早期癌组织中的增殖性CSCs，通过直接结合NANOG蛋白并干扰其DNA结合能力，促使CSCs向分化方向转变。该研究为CRC预防提供了新策略，并为临床评估提供了重要依据。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，结直肠癌(CRC)作为第三大癌症相关死亡原因，其防治面临严峻挑战。尽管筛查项目的推广和治疗方案的改进使发达国家CRC死亡率有所下降，但在发展中国家，随着西式生活方式的普及和晚期诊断的增加，死亡率持续攀升。更令人担忧的是，25-49岁年轻人群的CRC发病率显著上升，这些患者往往确诊时已处于晚期，导致生命年损失更为严重。面对这一局面，开发有效的预防策略显得尤为重要。

传统癌症治疗方法对晚期患者效果有限，而预防性干预在癌前病变阶段具有独特优势。从腺瘤发展为CRC通常需要数年甚至数十年时间，这为干预提供了宝贵的时间窗口。在众多潜在预防剂中，源自香料姜黄的姜黄素因其良好的安全性和多靶点作用备受关注。然而，姜黄素作用机制不明确、临床转化困难等问题一直制约着其发展。

为突破这一瓶颈，研究人员开展了一项创新性研究，系统探索姜黄素对CRC干细胞样细胞(CSCs)的作用机制。CSCs被认为是肿瘤发生、转移和治疗抵抗的关键驱动因素，在CRC中，NANOG被认为是调控CSCs的主效因子。研究团队采用患者来源异种移植模型(PDX)、离体3D球体培养和患者来源外植体(PDE)等多种模型，结合转录组学分析和生物物理实验，全面解析了姜黄素的作用靶点和分子机制。

研究采用了多项关键技术：患者来源样本分析(包括66例CRC和腺瘤组织)、荧光激活细胞分选(FACS)鉴定ALDH^high/CD133⁺等CSCs标志物、患者来源异种移植模型评估姜黄素体内效果、亲和下拉实验和电泳迁移率变动分析(EMSA)验证姜黄素与NANOG的直接相互作用、RNA测序分析基因表达变化等。

研究结果部分，2.1节显示姜黄素在人类离体球体模型中对CSCs具有显著活性。通过分析10例腺瘤、50例癌症和45例正常组织，发现腺瘤中ALDH^high/CD133^-细胞比例显著高于正常组织。姜黄素在临床可达到浓度下能抑制患者来源CSCs的球体形成和ALDH活性，且对不同分子亚型均有效。

2.2节证实姜黄素在ALDH^high细胞来源的异种移植模型中延缓肿瘤发展。使用Meriva?配方(相当于0.2%姜黄素)喂养的小鼠肿瘤出现时间从80天延长至105天，中位生存期从117天延长至160天。此外，在Apc^Min+/-小鼠模型中，姜黄素显著减少肠道DCAMKL-1⁺细胞数量，但对野生型小鼠无影响，表明其选择性靶向癌前干细胞。

2.3节揭示姜黄素与NANOG的直接相互作用机制。Western blot和FACS分析显示NANOG在腺瘤和癌组织中高表达。通过亲和下拉实验证实姜黄素直接结合NANOG蛋白，特别是其同源结构域和C端。EMSA实验证明这种结合会干扰NANOG与DNA的相互作用，从而抑制其转录活性。

2.4节证明姜黄素对过表达NANOG的HCT116细胞具有选择性作用。长期培养实验显示，经过多次治疗周期，细胞未产生耐药性。FACS分析表明姜黄素主要减少NANOG⁺/Ki67⁺增殖性CSCs群体。

2.5节在20例患者来源外植体(PDE)中验证了上述发现。短期(24小时)姜黄素处理即可显著降低NANOG⁺Ki67⁺细胞比例。临床相关性分析显示，NANOG⁺Ki67⁺高表达患者的中位无进展生存期显著短于低表达患者(379天vs 1111天)。

2.6节通过转录组学分析发现，姜黄素处理促使CSCs向分化方向转变。基因集富集分析(GSEA)显示干细胞特征基因下调，而上皮间质转化(EMT)和肠道分化相关通路被激活。

研究结论与讨论部分强调，这项研究首次系统阐明了姜黄素通过靶向NANOG调控CSCs命运的分子机制。姜黄素不仅能直接结合NANOG蛋白，干扰其DNA结合能力，还能促使CSCs向分化方向转变，而非单纯诱导凋亡。这种独特的作用机制使其在CRC预防领域具有重要应用价值。值得注意的是，研究使用的姜黄素浓度(0.1-10μM)在人体胃肠道组织中是可以达到的，这增强了研究结果的临床相关性。

该研究的创新性在于：首次在人类原代CRC和腺瘤组织中证实姜黄素对CSCs的靶向作用；发现NANOG⁺Ki67⁺细胞可作为预测预后的生物标志物；为姜黄素的临床应用提供了机制依据。这些发现不仅推动了天然产物在癌症预防领域的研究，也为开发针对CSCs的新型预防策略提供了重要参考。

尽管在家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者中的临床试验结果不尽如人意，但考虑到CRC发展的长期性和异质性，在散发性CRC高风险人群中进行进一步临床评估仍具重要价值。未来研究可探索将NANOG⁺Ki67⁺作为预测姜黄素疗效的生物标志物，并优化给药方案以提高预防效果。这项发表在《Cancer Letters》上的研究为CRC精准预防开辟了新途径。