基于氰尿酸分子互变异构的pH响应型超分子水凝胶构建及其mRNA靶向递送研究

为解决核酸药物递送系统中靶向性不足和酸性微环境响应性差的问题，华南理工大学团队通过氰尿酸(CYA)的pH诱导酮-烯醇互变异构(CYA→CYA?)增强氢键作用，构建了具有自修复性和可注射性的透明质酸(HA)-CYA?超分子水凝胶。该材料能特异性富集腺嘌呤丰富的mRNA，并在骨关节炎酸性关节微环境中实现治疗性mRNA的保护性释放，显著缓解疾病症状。该研究为核酸药物递送提供了新型响应性平台。

　　

在生物医学领域，核酸药物递送面临两大核心挑战：一是如何实现生物大分子的特异性捕获与保护，二是如何使载体精准响应病变部位的微环境变化。传统递送系统往往难以兼顾高亲和力与动态响应性，特别是在骨关节炎等酸性微环境疾病中，载体对pH变化的敏感性直接决定治疗效果。

华南理工大学的研究团队创新性地利用氰尿酸(CYA)的分子互变异构特性，通过pH诱导的酮式-烯醇式转换(CYA→CYA?)，构建了具有多重动态特性的HA-CYA?超分子水凝胶。该研究发表于《Cell Biomaterials》，揭示了分子结构动态变化如何赋能材料实现智能药物递送。

研究采用酯化反应将CYA接枝到透明质酸(HA)骨架上，通过FTIR确认酰胺键形成；利用流变学测试表征凝胶的机械性能；采用分子动力学模拟分析氢键网络；建立小鼠骨关节炎模型评估治疗效果。

CYA-grafted polymer forms a supramolecular hydrogel at physiological pH
通过酯化反应成功合成HA-CYA，FTIR在1,650 cm^?1(酰胺I)、1,540 cm^?1(酰胺II)和1,372 cm^?1(酰胺III)处出现特征峰。pH触发CYA?互变异构后，氢键网络增强使水凝胶在生理条件下实现秒级凝胶化，储能模量(G′)达10³ Pa级别。

Discussion
研究发现CYA?的烯醇式构型可通过三重氢键特异性识别mRNA的poly(A)尾，结合常数较天然CYA提高两个数量级。在pH 6.5的酸性环境中，氢键解离实现mRNA缓释，72小时释放率达85%。动物实验显示，负载TGF-β1 mRNA的水凝胶注射后，关节腔IL-1β水平下降60%，软骨厚度增加45%。

结论与意义
该研究首次将分子互变异构机制应用于超分子水凝胶设计，创造了兼具环境响应性与生物亲和力的新型递送系统。其创新性体现在：1) 利用小分子构象变化放大材料功能，突破传统"静态"材料的局限；2) 通过仿生氢键设计实现核酸药物的精准捕获与按需释放；3) 为骨关节炎等微环境相关疾病提供"智能感知-精准施药"一体化解决方案。这种基于分子动态学的材料设计策略，为核酸药物递送系统开发开辟了新路径。