LMO2双重调控肿瘤血管生成与癌症进展的分子机制及治疗潜力研究

本研究针对抗血管生成疗法耐药性问题，通过ChIP-Seq和RNA-Seq技术揭示转录因子LMO2在肿瘤血管生成和癌症进展中的双重作用。发现LMO2通过结合ETS家族基序激活血管生成(VEGF/PI3K-Akt通路)和癌症相关基因，体内实验证实LMO2敲除显著抑制肺癌/乳腺癌生长和转移。该研究为开发同时靶向肿瘤血管和癌细胞的新型疗法提供了理论依据。

　　

在肿瘤治疗领域，抗血管生成疗法虽能阻断肿瘤营养供应，但面临耐药性强、副作用大等瓶颈。更棘手的是，现有疗法主要破坏血管却难以直接影响癌细胞。此时，一个名为LMO2的转录因子进入科学家视野——它既是血管发育的关键调控因子，又在多种血液肿瘤中扮演致癌基因角色。然而，这个"双面分子"在实体瘤中的作用却充满争议，特别是在肺癌和乳腺癌中，不同研究团队甚至报告了完全相反的结果。这种认知混乱严重阻碍了相关靶向疗法的开发。

为破解这一难题，广州国家实验室等机构的研究团队在《Cell Investigation》发表重要成果。研究人员采用染色质免疫沉淀测序(ChIP-Seq)和RNA测序(RNA-Seq)技术，结合生物信息学分析，系统描绘了LMO2在血管内皮细胞中的转录调控网络。为验证发现，团队创新性地开发了高效脂质纳米颗粒(LNP)递送系统，通过小鼠肺癌和乳腺癌模型进行功能验证，并整合TCGA数据库和587例临床肺癌样本进行临床相关性分析。

LMO2结合染色质与血管生成和癌症相关通路相关，并激活血管生成和癌症相关转录程序
ChIP-Seq分析显示LMO2在HUVECs中结合3198个基因，其结合位点与转录起始位点(TSS)和转录终止位点(TTS)区域显著重叠。功能富集分析发现这些基因富集于VEGF信号、PI3K-Akt信号等血管生成通路，以及NF-κB信号等癌症通路。RNA-Seq数据显示LMO2主要发挥转录激活作用，其激活的615个基因同样富集于血管生成和癌症相关通路。

LMO2在染色质上的结合与血管生成和癌症相关转录程序的激活相关
研究发现LMO2激活基因的ChIP-Seq信号强度显著高于抑制基因。典型案例如CXCL1基因呈现全基因体的LMO2结合信号，而GDF6则几乎无结合。特别值得注意的是，LMO2结合基因与转录延伸标记H3K36me3和RNA聚合酶II(Pol II)存在显著重叠，提示LMO2可能参与转录延伸调控。

LMO2 mRNA水平与肺癌进展相关
对587例临床肺癌样本的分析显示，IV期肿瘤LMO2表达显著高于其他分期。按TNM分期比较，晚期(III/IV期)患者LMO2水平是早期(I期)的1.5倍。生存分析证实高LMO2表达预示更差的总生存期。

LMO2 mRNA和蛋白水平与乳腺癌进展和转移相关
TCGA数据库分析显示，晚期(III/IV期)乳腺癌LMO2表达显著升高，且淋巴结转移程度与LMO2水平呈正相关。免疫组化检测31例乳腺癌组织芯片证实，从I期到III期，LMO2蛋白表达呈现渐进性增加。

筛选高效LNP用于siRNA递送
团队优化出Dlin-MC3-DMA:胆固醇:DOPE:DMG-PEG 2000摩尔比为35:46.5:16:2.5的LNP配方，siRNA包封率达80%以上，在HUVECs中实现高效LMO2敲除。

LMO2敲除抑制皮下和原位肺癌形成及肿瘤血管生成
在LLC肺癌模型中，LNP@siLmo2处理使肿瘤体积缩小60%，CD31阳性血管密度降低50%。原位模型显示，LMO2敲除显著抑制肺转移灶形成，并下调Nos3、Rasgrp3等下游基因表达。

LMO2敲除抑制皮下乳腺癌形成和肺转移及肿瘤血管生成
4T1乳腺癌模型证实，LMO2敲除使原发肿瘤生长减缓70%，肺转移灶减少80%。免疫荧光显示肿瘤血管密度降低，同时血管生成相关基因(CD34、Ets1)和癌症相关基因(Ednrb、Jak1)表达显著下调。

这项研究首次系统阐明了LMO2通过转录调控网络同时驱动肿瘤血管生成和癌症进展的分子机制。临床数据与实验模型相互印证，证实LMO2是肺癌和乳腺癌进展的关键推手。特别值得注意的是，研究开发的LNP递送系统为靶向LMO2的RNAi疗法奠定了技术基础。从转化医学角度看，该发现具有双重意义：一方面，LMO2可作为预测癌症进展的新型生物标志物；另一方面，针对LMO2的双重抑制作用——既阻断肿瘤血供又直接抑制癌细胞，有望突破当前抗血管治疗的瓶颈。未来研究可进一步探索LMO2与ETS家族转录因子的相互作用机制，以及其在不同癌症类型中的调控特异性，为开发精准抗癌策略提供新思路。