综述：Ghrelin及其合成GHS对心力衰竭的治疗潜力——基于心肌细胞保护作用的视角

这篇综述系统阐述了ghrelin及其合成生长激素促分泌素（GHS）在心血管疾病中的多效性保护作用，重点解析其通过调控钙离子通道（ICa,L）、AMPK/mTOR通路、抗氧化（Nrf2/ROS）及抗凋亡（Bcl-2/Bax）等分子机制改善心肌收缩力、抑制纤维化、调节自主神经系统（ANS）的潜力，为心力衰竭（HF）治疗提供新策略。

　　

Ghrelin与心血管疾病：从分子机制到治疗突破

1. 引言
生长激素促分泌素（GHS）是一类能刺激垂体释放生长激素（GH）的物质，包括内源性ghrelin和合成肽类/非肽类分子。Ghrelin作为一种28氨基酸肽激素，通过激活生长激素促分泌素受体（GHS-R1a）调控食欲和GH释放，同时在心血管系统中发挥关键作用。近年研究发现，ghrelin及其合成类似物（如hexarelin）对缺血/再灌注损伤（I/R）、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）等具有显著保护作用，但其分子机制尚未完全阐明。

2. Ghrelin与受体系统
Ghrelin存在酰化（AG）和非酰化（DAG）两种形式，其中AG通过GHS-R1a介导生理功能，而DAG可能通过未知受体发挥作用。GHS-R1a在心肌、骨骼肌等组织中广泛分布，激活后可触发PLC/PKC信号级联，调控钙离子动态平衡。此外，CD36受体也可能参与ghrelin的心血管效应，但其机制仍需探索。

3. GHS在心血管疾病中的应用
3.1 心力衰竭
临床数据显示，HF患者血浆AG水平降低，而GHS-R1a表达升高，提示ghrelin系统参与HF病理过程。动物模型中，ghrelin通过增强心肌收缩力、抑制纤维化和凋亡，显著改善左心室射血分数（LVEF）和心输出量（CO）。例如，在HFrEF患者中，静脉注射AG可提升心脏指数且不引发低血压或心律失常。

3.2 心肌缺血
ghrelin能缩小梗死面积，减少致命性心律失常，其机制涉及L型钙通道（I_Ca,L）活性和肌浆网钙泵（SERCA2a）功能的改善。Hexarelin还可通过抑制TGF-β1表达减轻心肌纤维化。

3.3 阿霉素心脏毒性
ghrelin通过抑制Fas/FasL凋亡通路和STAT3激活，缓解阿霉素（DOX）诱导的心肌损伤。GHRP-6（一种ghrelin类似物）还能通过CD36受体减少心室扩张和纤维化。

4. 分子机制解析
4.1 正性肌力作用
ghrelin通过GHS-R1a/PKC通路增强I_Ca,L电流，促进肌浆网钙释放，提升心肌细胞钙瞬变幅度。此外，ghrelin可能通过降低肌钙蛋白I（cTnI）磷酸化增加钙敏感性，与传统正性肌力药物机制迥异。

4.2 抗心律失常与抗炎
ghrelin调控瞬时外向钾电流（I_to）和钠电流（I_Na），延长动作电位时程（APD），同时通过抑制NF-κB减少炎症因子释放。其ANS调节作用（抑制交感过度激活、增强迷走张力）进一步降低心律失常风险。

4.3 抑制心肌重构
ghrelin通过AMPK/mTOR通路抑制心肌肥厚，并通过PPAR-γ上调阻断TGF-β1介导的纤维化。抗氧化效应（Nrf2/ROS通路）和胶原代谢调控（MMPs/TIMPs平衡）是其抗纤维化的核心机制。

4.4 程序性细胞死亡调控
ghrelin通过多途径抑制凋亡：激活PI3K/Akt和ERK1/2生存信号，阻断ERS（内质网应激）和线粒体凋亡通路。此外，ghrelin还能通过NLRP3炎症小体抑制心肌细胞焦亡，并通过CaMKK/AMPK促进保护性自噬。

5. 局限与展望
尽管ghrelin在心血管保护中展现出多靶点潜力，但其短半衰期（9-13分钟）和全身性效应限制了临床应用。未来研究需聚焦以下方向：开发长效GHS受体激动剂、探索组织特异性递送系统（如基因治疗），以及阐明GH依赖与非依赖通路的精确贡献。

结语
ghrelin及其类似物通过多维度机制重塑心血管稳态，从离子通道调控到系统代谢干预，为心力衰竭等疾病提供了创新治疗视角。随着分子机制的深入解析和药物递送技术的进步，这一领域有望迎来转化医学的重大突破。