核定位腺瘤性结肠息肉病蛋白APC通过STAT1调控CXCL1/2/3抑制中性粒细胞招募的机制研究

本研究揭示了核定位的腺瘤性结肠息肉病蛋白（APC）通过表观遗传调控STAT1表达，抑制中性粒细胞趋化因子CXCL1/2/3的转录，从而减轻肠道炎症的新机制。研究人员利用APCmNLS/mNLS基因修饰小鼠模型、人结肠癌细胞系及TCGA患者数据，发现APC缺失导致STAT1启动子区CpG岛甲基化水平降低，CXCL1/2/3表达升高，促进中性粒细胞浸润。该研究为炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）的联合治疗提供了新靶点。

　　

肠道炎症与癌症的复杂关联一直是医学研究的焦点。 溃疡性结肠炎（UC）患者结直肠癌风险是普通人群的2-3倍，而80%的散发性结直肠癌存在腺瘤性结肠息肉病蛋白（APC）突变。尽管抗炎治疗可延缓APC突变携带者的肿瘤发生，但APC如何直接调控炎症的机制尚不明确。美国堪萨斯大学医学中心的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，首次揭示了核APC通过表观遗传途径调控STAT1-CXCL1/2/3轴抑制中性粒细胞招募的分子机制。

研究采用HT29-APC可诱导人结肠癌细胞系、APC^mNLS/mNLS核定位缺陷小鼠模型，结合TCGA数据库分析、染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）和甲基化特异性PCR等技术。

APC诱导降低CXCL1/2/3表达
在锌诱导表达全长APC的HT29细胞中，CXCL1/2蛋白分泌量和mRNA水平显著降低，同时STAT1表达升高。ChIP-Seq数据挖掘发现APC结合于STAT1启动子区及上游CpG岛，甲基化分析显示APC诱导后该区域甲基化水平降低。

核APC缺陷促进中性粒细胞浸润
APC^mNLS/mNLS小鼠肠组织分泌更多CXCL1/2，其结肠和回肠组织中中性粒细胞数量显著多于野生型。Trans-well实验证实APC表达细胞的培养基中性粒细胞迁移能力减弱。

STAT1介导的表观遗传调控机制
STAT1被证实是CXCL1转录的负调控因子。APC通过去甲基化激活STAT1表达，进而抑制CXCL1/2/3转录，形成"APC-STAT1-CXCL"调控轴。

该研究不仅阐明了核APC抑制炎症的新机制，更为IBD和CRC治疗提供了双重靶点：通过恢复APC核功能或靶向STAT1-CXCL通路，可能同时阻断炎症和癌变进程。研究者特别指出，APC对STAT1的表观调控可能适用于其他炎症相关疾病，这种"抑癌蛋白跨界调控免疫"的模式为肿瘤-免疫交互研究开辟了新视角。