LARS1乳酰化通过激活mTORC1抑制自噬促进糖尿病肾病足细胞损伤的机制研究

糖尿病肾病(DKD)中足细胞损伤是疾病进展的关键，但机制尚未阐明。本研究聚焦乳酸代谢异常导致的蛋白质乳酰化修饰，发现高糖环境下LARS1在K970位点的乳酰化通过激活mTORC1通路抑制自噬，加剧足细胞凋亡。该成果发表于《Cellular Signalling》，为DKD治疗提供了新靶点。

　　

糖尿病肾病(DKD)作为糖尿病最严重的微血管并发症，全球约40%患者最终会发展为终末期肾病。蛋白尿是其主要临床标志，而足细胞——这些覆盖在肾小球基底膜外的终末分化细胞，其损伤被认为是蛋白尿产生的核心环节。尽管已知足细胞依赖高水平的基础自噬维持功能，但高糖环境下自噬失衡的具体机制仍是未解之谜。更引人深思的是，糖尿病患者普遍存在乳酸代谢异常，这种曾被视作代谢废物的分子，近年被发现能通过乳酰化(lysine lactylation)修饰调控基因表达。那么，乳酸堆积是否会通过修饰足细胞关键蛋白，进而影响自噬并加速DKD进展？这一科学假设亟待验证。

河北医科大学的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究给出了突破性答案。研究首先证实DKD患者血浆和糖尿病小鼠肾脏中乳酸水平显著升高，蛋白质修饰组学则锁定亮氨酰-tRNA合成酶1(LARS1)的K970位点乳酰化是关键事件。通过构建体外高糖培养的足细胞模型和体内siRNA干预实验，团队发现乳酰化的LARS1会像"分子开关"般激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)，进而抑制自噬流并诱发细胞凋亡。当用siRNA敲低LARS1后，小鼠蛋白尿明显减轻，肾脏病理改善。

关键技术包括：临床样本队列分析（DKD患者血浆与正常对照）、糖尿病小鼠模型构建、基于质谱的蛋白质乳酰化修饰组学、LARS1-K970位点特异性突变体构建、mTORC1通路活性检测（Western blot）、透射电镜观察自噬小体等。

主要结果

1. 高糖环境下乳酸加剧足细胞损伤
   糖尿病组乳酸水平较正常组升高2倍，且与足细胞标志蛋白nephrin丢失呈正相关。体外实验显示高糖培养的足细胞内乳酸堆积伴随乳酰化修饰增强。

2. LARS1-K970乳酰化是核心修饰位点
   修饰组学筛选出LARS1的970位赖氨酸乳酰化最显著。点突变实验证实K970R突变体能逆转高糖诱导的自噬抑制。

3. mTORC1通路介导自噬抑制
   乳酰化LARS1通过增强与Rag GTPases的相互作用，激活mTORC1信号（检测到p-S6K1升高），导致自噬关键蛋白LC3-II/Ⅰ比值下降、p62积累。

4. 体内干预验证治疗潜力
   肾脏靶向递送LARS1 siRNA可恢复自噬活性（电镜观察到自噬小体增多），使尿蛋白降低40%，足突形态明显改善。

结论与意义
该研究首次揭示"乳酸-LARS1乳酰化-mTORC1-自噬抑制"轴是DKD足细胞损伤的新机制。LARS1作为氨基酸感应器，其乳酰化修饰打破了细胞内代谢感知与自噬调控的平衡，为理解DKD进展提供了全新视角。更值得注意的是，靶向LARS1-K970位点的干预策略可能成为延缓DKD的新方向，而检测该位点乳酰化水平或可作为疾病分层的分子标志物。这项研究不仅拓展了非组蛋白乳酰化的生物学功能认知，更为代谢异常相关器官损伤的机制研究树立了范式。