调控铁死亡通过抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬改善二氧化硅纳米颗粒诱导的肺损伤

本研究针对二氧化硅纳米颗粒（SiNPs）暴露引发的肺损伤机制展开探索，首次揭示SiNPs通过激活NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）诱发铁死亡（ferroptosis）的关键路径。研究人员采用Fer-1抑制剂和RNAi技术，证实抑制铁死亡或NCOA4可显著缓解SiNPs导致的Fe2+蓄积、ROS生成及GPX4耗竭，为纳米颗粒毒性防治提供新靶点。

　　

随着纳米技术的爆炸式发展，二氧化硅纳米颗粒（SiNPs）已广泛应用于工业、食品及医疗领域，但其呼吸暴露导致的肺损伤机制尚未明确。尽管已知SiNPs会引发氧化应激和炎症，但最新研究发现，铁死亡——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，可能与纳米颗粒毒性密切相关。然而，SiNPs是否通过铁死亡途径损伤肺部，以及其分子开关何在，仍是悬而未决的科学问题。

为破解这一谜题，国内研究人员通过动物模型和细胞实验展开系统研究。关键技术包括：采用Wistar大鼠建立SiNPs肺损伤模型（10 mg/kg·bw），联合铁死亡抑制剂Fer-1（1.0 mg/kg·bw）干预；通过RNAi沉默NCOA4基因；检测肺功能参数、铁代谢标志物（FTH1/FTL）、脂质过氧化指标（ACSL4/GPX4）及细胞死亡形态学特征。

研究结果

Fer-1改善SiNPs诱导的肺功能与组织学紊乱
SiNPs暴露导致大鼠呼吸频率加快（F↑）、潮气量（TV↓）降低等肺功能障碍，同时引发肺泡壁增厚、炎性浸润。Fer-1干预显著逆转这些异常，证实铁死亡是SiNPs肺毒性的核心机制。

SiNPs触发铁死亡特征性改变
在16HBE细胞中，SiNPs引发Fe²⁺超载、ROS爆发和GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）耗竭——铁死亡的典型标志。电镜观察到线粒体嵴断裂、膜密度增高等铁死亡特有超微结构。

NCOA4介导的铁蛋白自噬是关键通路
SiNPs显著上调核受体共激活因子4（NCOA4），后者通过降解铁蛋白（ferritin）释放游离铁。RNAi沉默NCOA4后，细胞内Fe²⁺水平、ROS及脂质过氧化产物均显著降低，证实NCOA4-ferritinophagy轴是SiNPs驱动铁死亡的“分子开关”。

讨论与意义
该研究首次阐明SiNPs通过NCOA4-ferritinophagy-Fe²⁺-ROS轴诱发铁死亡的级联反应，突破性地提出以铁死亡为靶点的纳米毒性干预策略。值得注意的是，Fer-1虽能缓解症状，但直接靶向NCOA4可能更具特异性，这为开发精准抗纳米毒药物指明方向。论文发表于《Chemico-Biological Interactions》，为纳米安全评估和职业防护提供了理论基石。