近红外响应型可调控纳米马达协同NO释放与铜死亡机制：抗真菌治疗新策略

针对真菌感染治疗中抗生素耐药性加剧的难题，山东研究人员开发了一种基于铜离子螯合聚多巴胺(PDA)的非对称金修饰纳米马达(CPBHA)，通过近红外光(NIR)触发一氧化氮(NO)释放和铜死亡(cuproptosis)双重机制，在C. albicans感染模型中实现97%的创面愈合率，为抗真菌治疗提供了多模式协同治疗新范式。

　　

真菌感染已成为全球公共卫生重大威胁，传统抗生素如多烯类和唑类药物面临日益严峻的耐药性问题。更棘手的是，真菌细胞与人类真核细胞相似性导致药物选择性差，常引发严重副作用。近年来，铜离子介导的铜死亡(cuproptosis)机制和气体治疗为抗真菌提供了新思路——铜离子能破坏真菌线粒体三羧酸循环(TCA)，而一氧化氮(NO)可诱导脂质过氧化，但如何实现精准递送和协同增效仍是关键挑战。

山东科研团队在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》发表的研究中，创新性地将纳米马达技术与多重杀菌机制融合。他们设计了一种"智能纳米战车"CPBHA：以聚多巴胺(PDA)为底盘螯合铜离子，搭载NO前药BNN6，外覆透明质酸(HA)装甲，并采用非对称金纳米修饰赋予其光驱动力。这种设计巧妙整合了物理穿透、化学杀伤和生物调控三重优势，在动物实验中仅用9天就实现近乎完全的创面愈合。

研究采用的关键技术包括：非对称金修饰纳米马达构建技术、808 nm近红外光控NO释放系统、铜离子诱导脂质过氧化检测技术，以及C. albicans感染小鼠模型评价体系。通过动态光散射(DLS)和电子显微镜(TEM/SEM)证实了纳米颗粒的形态特征，并利用表面等离子共振效应增强光热转换效率。

【CPBHA特性】
电镜显示PDA呈规则球形(直径约200 nm)，金修饰后形成明显不对称结构。DLS检测证实HA涂层使Zeta电位由正转负，增强生物相容性。光热实验表明，808 nm照射下CPBHA溶液温度5分钟内升至52°C，且金修饰使光热转换效率提升至41.3%。

【协同抗菌机制】
在NIR触发下，CPBHA产生三重杀伤：1) 光热效应直接破坏真菌膜结构；2) 温度升高促使BNN6释放NO，引发氧化应激；3) 铜离子穿透受损膜结构，消耗谷胱甘肽(GSH)并诱发脂质过氧化。特别值得注意的是，真菌分泌的透明质酸酶可"智能"降解HA涂层，实现感染部位靶向释药。

【动物实验验证】
C. albicans感染小鼠模型中，CPBHA+NIR组第9天创面愈合率达97%，显著优于单NO或单铜离子治疗组。组织学分析显示治疗组炎症因子水平下降70%，胶原沉积增加3倍，血管新生指标CD31表达提升2.5倍，证实其兼具杀菌和促愈双重功能。

该研究突破性地将纳米马达的主动递送能力与铜死亡、气体治疗相结合，开创了抗真菌治疗新模式。其重要意义在于：1) 首次实现NIR控释NO与铜离子时空协同；2) 揭示真菌线粒体TCA循环是铜死亡关键靶点；3) 为克服抗生素耐药性提供多机制协同解决方案。这种"智能纳米战车"设计策略可拓展至其他病原体治疗领域，具有重要临床转化价值。