TGFβ信号通路驱动NF1相关丛状神经纤维瘤生长及细胞外基质异常重塑的机制研究

【编辑推荐】针对NF1（神经纤维瘤病1型）患者丛状神经纤维瘤（PNF）治疗耐受性差的问题，研究者通过转录组学、单细胞测序及转基因小鼠模型，揭示TGFβ信号通过调控基底膜蛋白（BM）促进肿瘤生长的机制。TGFβRI抑制剂显著降低小鼠PNF负荷，为临床转化提供新靶点。

　　

论文解读

背景与科学问题
神经纤维瘤病1型（NF1）是一种由NF1肿瘤抑制基因突变引发的遗传性疾病，患者常伴发丛状神经纤维瘤（PNF）。这些良性肿瘤虽不转移，却因体积庞大和侵袭性生长导致严重并发症。尽管MEK抑制剂（MEKi）对部分患者有效，但多数人面临治疗无效或副作用问题。更棘手的是，PNF微环境中异常堆积的细胞外基质（ECM）——尤其是基底膜蛋白（BM）如层粘连蛋白（LAMB1）和巢蛋白（NID1）——如何被调控尚不明确。

研究设计与方法
美国印第安纳大学和德克萨斯大学西南医学中心的研究团队通过多组学联用策略，结合转基因小鼠模型和药理学干预，系统解析TGFβ信号在PNF中的作用。研究首先对小鼠和人类PNF组织进行批量及单细胞RNA测序（scRNA-seq），锁定TGFβ为关键上游调控因子；随后构建Schwann细胞特异性过表达TGFβ1的Nf1缺陷小鼠（Nf1^flox/flox;Tgfb1⁺;Hoxb7-Cre⁺），观察肿瘤进展；最后用TGFβRI抑制剂galunisertib处理Nf1突变小鼠，评估肿瘤负荷及ECM动态变化。相关成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。

关键技术

1. 转录组与单细胞测序：通过RNA-seq和snRNA-seq解析小鼠/人PNF中TGFβ通路激活特征；
2. 计算生物学：利用PROGENy和NicheNet预测细胞间通讯网络；
3. 基因工程小鼠模型：Hoxb7-Cre驱动TGFβ1过表达诱导PNF恶性转化；
4. 药理学干预：TGFβRI抑制剂治疗12周，结合质谱分析ECM蛋白组。

研究结果

1. TGFβ信号在PNF中显著激活
小鼠PNF组织的RNA-seq显示，TGFβ1/SMAD3为最活跃的上游调控节点（图1B）。单细胞测序进一步揭示，Schwann细胞和成纤维细胞（Fbs）中TGFβ通路评分与BM蛋白（Lamb1/Nid1）表达呈正相关（图2E-G）。人类PNF数据同样显示，86%的细胞为Fbs，其TGFβ调控ECM的基因集显著富集（图3D）。

2. TGFβ1过表达驱动肿瘤恶性转化
转基因小鼠中，Schwann细胞过表达TGFβ1导致PNF体积增大、恶性周围神经鞘瘤（MPNST）发生率升高（44.4% vs. 0%），且BM蛋白表达增加（图4D）。生存分析显示，Nf1/Tgfb1⁺小鼠中位生存期显著缩短（图4A）。

3. TGFβRI抑制减轻肿瘤负荷
Galunisertib处理12周后，小鼠PNF数量减少51.7%，直径缩小（图6B-D）。ECM质谱分析显示，LAMC3/LAMB1/NID1等BM蛋白显著下调（图7A），而胶原仅轻微减少，提示TGFβ特异性调控BM沉积。

结论与意义
该研究首次阐明TGFβ通过Schwann细胞-Fbs交叉对话，促进BM蛋白异常积累并驱动PNF生长的机制。临床前数据支持TGFβRI抑制剂作为MEKi耐药患者的潜在替代方案。值得注意的是，TGFβ抑制虽降低p-SMAD3和BM蛋白，但ERK磷酸化反弹（图5D），提示联合MEKi可能更有效。研究为NF1的精准治疗提供了新视角，也为其他纤维化疾病中ECM重塑机制研究提供了范式。