靶向钙黏蛋白的细菌素抗肿瘤机制：基于分子对接与动力学模拟揭示大肠杆菌素A/N抑制癌症转移的分子基础

本研究针对上皮-间质转化(EMT)过程中E-cadherin/N-cadherin介导的肿瘤转移难题，通过分子对接(ClusPro)和分子动力学(MD)模拟(Desmond)技术，系统解析了大肠杆菌素A(ColA)与N(ColN)对钙黏蛋白的靶向作用机制。研究发现ColA通过GLN101/ARG201位点形成静电-范德华复合物，ColN依赖ASP90/LYS75疏水作用，二者均能稳定结合并干扰cadherin二聚化，MM-PBSA计算证实其结合自由能达-235.4±12.1 kJ/mol。该研究为开发基于细菌素的EMT靶向疗法提供了理论依据。

　　

在癌症研究的战场上，上皮-间质转化(EMT)始终是科学家们重点攻克的堡垒。这个由E-钙黏蛋白(E-cadherin)丢失和N-钙黏蛋白(N-cadherin)上调驱动的生物学过程，如同给肿瘤细胞颁发"通行证"，使其获得迁移侵袭能力。尤其令人头疼的是，发生"钙黏蛋白转换"(cadherin switch)的肿瘤往往表现出更强的化疗抗性和更差的预后。传统靶向策略面临选择性差、副作用大等瓶颈，而源自大肠杆菌的细菌素——大肠杆菌素(Colicins)因其独特的膜穿孔机制和潜在的cadherin结合能力，意外地成为破局的新希望。

为揭示Colicins干预EMT的分子密码，来自SRM-MHS的研究团队在《Computational Biology and Chemistry》发表了突破性成果。研究采用ClusPro分子对接和Desmond分子动力学(MD)模拟技术，结合MM-PBSA(分子力学泊松-玻尔兹曼表面积)结合自由能计算，系统解析了Colicin A/N与E/N-cadherin的互作特征。

Structural Retrieval and Docking Analysis
通过UniProt和PDB数据库获取ColA(Colicin A)、ColN(Colicin N)及两种cadherin的晶体结构。对接分析显示ColA的Trp²-His²⁹-Arg²⁰¹三联体与E-cadherin形成稳定氢键网络，而ColN则通过Asp⁹⁰-Lys⁷⁵疏水口袋锚定N-cadherin。

Results and Discussion
分子动力学轨迹分析表明，复合物RMSD(均方根偏差)波动小于0.2 nm，RMSF(均方根涨落)显示结合界面残基运动幅度降低50%。MM-PBSA计算揭示ColA结合能(-235.4±12.1 kJ/mol)显著优于ColN(-198.7±10.8 kJ/mol)，主要差异源于ColA更强的静电相互作用。关键发现是两种细菌素均能竞争性占据cadherin二聚化界面，其中ColA通过破坏β-catenin结合域间接影响Wnt信号通路。

Conclusion
该研究首次在原子尺度阐明Colicins通过"双锁机制"干预EMT：既直接阻碍cadherin同源二聚，又间接干扰β-catenin核转位。特别值得注意的是，ColA对E-cadherin的靶向特异性与肿瘤转移初期EMT阶段高度契合，而ColN对N-cadherin的偏好则可能更适用于晚期转移干预。这种时空特异性的发现，为开发阶段适应性抗转移疗法提供了新思路。

这项研究的深远意义在于：一方面，将传统抗菌蛋白重新定位为EMT调节剂，拓展了"老药新用"的疆域；另一方面，揭示的Trp²-His²⁹等关键药效团为设计低毒性的细菌素衍生肽奠定了基础。未来研究可结合类器官模型验证这些计算预测，推动细菌素从计算机模拟走向临床转化。