靶向HER2的帽柱木碱类化合物筛选、分子对接及动力学分析：乳腺癌治疗新策略

为解决HER2阳性乳腺癌治疗中耐药性和副作用等问题，研究人员通过计算机模拟方法筛选帽柱木(Mitragyna speciosa)中的帽柱木碱(Mitragynine)和7-羟基帽柱木碱(7-Hydroxymitragynine)作为潜在HER2抑制剂。分子对接显示两者结合能分别为-7.56 kcal/mol和-8.77 kcal/mol，分子动力学模拟证实复合物稳定性，其中帽柱木碱氢键占据率达39.19%。MM-PBSA分析显示总结合能优于对照药物SYR127063(-163.448 kJ/mol)，ADMET分析符合Lipinski规则。该研究为开发天然来源HER2靶向药物提供新思路。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病首位，其中HER2阳性亚型因侵袭性强、预后差备受关注。尽管曲妥珠单抗等靶向药物显著改善患者生存，但耐药性和心脏毒性等问题仍制约临床疗效。与此同时，东南亚传统药用植物帽柱木(Mitragyna speciosa)中的生物碱被发现具有多重药理活性，但其抗癌机制尤其是对HER2通路的干预尚未阐明。这一背景下，研究人员通过计算机辅助药物设计手段，系统评估帽柱木碱类化合物靶向HER2的治疗潜力。

研究团队采用多尺度计算方法开展研究。首先从PDB数据库获取HER2激酶域晶体结构(PDB ID:3PP0)，通过AutoDock进行分子对接确定结合位点；随后采用GROMACS v2024.4进行100 ns分子动力学模拟，分析RMSD、RMSF等参数；最终通过MM-PBSA方法计算结合自由能，并利用ADMET预测工具评估药物代谢特性。

分子对接揭示差异结合模式
分子对接结果显示，7-羟基帽柱木碱以-8.77 kcal/mol结合能优于帽柱木碱(-7.56 kcal/mol)，但均低于阳性对照SYR127063(-10.57 kcal/mol)。关键结合残基包括Leu₇₂₆、Val₇₃₄等，其中7-羟基帽柱木碱与Cys₈₀₅形成3.19 ?氢键，而帽柱木碱主要通过与Thr₈₆₂的2.66 ?氢键稳定复合物。

分子动力学验证结构稳定性
100 ns模拟轨迹分析表明，帽柱木碱复合物的RMSD波动最小(1.5-2.0 ?)，其氢键占据率(39.19%)显著高于7-羟基帽柱木碱(4.32%)。半径回旋(Rg)分析显示帽柱木碱使HER2维持更紧凑构象(2.15 nm)，溶剂可及表面积(SASA)变化也证实其更好的结合稳定性。

能量分解突显结合优势
MM-PBSA能量分解显示，帽柱木碱的范德华力贡献(-223.326 kJ/mol)和静电作用(-55.534 kJ/mol)均优于7-羟基帽柱木碱。值得注意的是，虽然SYR127063总结合能(-163.448 kJ/mol)最优，但帽柱木碱在关键残基Asp₈₆₃的相互作用更强，提示其可能通过独特结合模式克服耐药。

药物特性符合开发标准
ADMET预测显示两种生物碱均符合Lipinski五规则，无PAINS(泛筛选干扰化合物)警示。7-羟基帽柱木碱水溶性更佳(0.106 mg/mL)，但帽柱木碱具有血脑屏障穿透性，可能拓展中枢神经系统转移灶的治疗应用。

该研究首次系统论证帽柱木碱类化合物靶向HER2的分子机制。虽然7-羟基帽柱木碱对接评分更高，但帽柱木碱在动力学稳定性和能量贡献方面表现更优，这种"表观亲和力"与"实际稳定性"的差异提示传统对接评分需结合动态分析。研究还发现帽柱木碱可选择性抑制CYP2D6和CYP3A4酶系，这既可能引发药物相互作用，也为联合用药设计提供切入点。

这些发现为开发新型HER2天然抑制剂奠定理论基础，特别为克服现有靶向药物耐药提供结构优化方向。未来研究需在SK-BR-3等HER2过表达细胞系中验证活性，并优化帽柱木碱衍生物的代谢特性。该成果发表于《Current Research in Structural Biology》，标志着计算机辅助药物设计与传统草药研究的创新融合。