综述：ADAM10的功能解析、疾病关联及治疗靶向潜力

这篇综述系统阐述了ADAM10（一种解整合素-金属蛋白酶）作为关键剪切酶（sheddase）在生理与病理中的双重作用，涵盖其分子结构、激活调控机制，以及在癌症（如GBM、NSCLC）、神经退行性疾病（如AD）、免疫紊乱和感染性疾病中的核心作用。作者深入探讨了靶向ADAM10的治疗策略（如Tspan15特异性抑制剂），为研究者提供了从基础到临床的全面视角。

　　

ADAM10结构的多功能域
ADAM10作为跨膜蛋白，其结构包含前体域、金属蛋白酶域、解整合素域和富含半胱氨酸域等。N端信号肽引导其分泌路径，而催化域的锌离子结合位点（HEXXH基序）是其剪切活性的核心。与TspanC8亚群（如Tspan15）的结合可特异性调控底物选择性，例如促进Notch1而非APP的剪切。

ADAM10的合成与激活
从内质网合成后，ADAM10经高尔基体修饰，通过弗林蛋白酶切割前体域而激活。膜定位依赖棕榈酰化修饰，而内吞循环则受AP2/clathrin途径调控。在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过HIF-1α上调ADAM10表达，驱动转移性扩散。

癌症中的ADAM10
临床数据显示，ADAM10在胶质母细胞瘤（GBM）和头颈鳞癌（HNSCC）中过表达，通过剪切E-钙黏蛋白（E-cadherin）促进EMT。其与PD-(L)1耐药的关联尤为突出：ADAM10介导LAG3的剪切，削弱T细胞抗肿瘤应答，联合PD-1抑制剂可显著提升疗效。

神经系统疾病中的双重角色
在阿尔茨海默病（AD）中，ADAM10通过非淀粉样途径剪切APP，减少Aβ₄₂生成；但髓鞘形成缺陷的小鼠模型显示，少突胶质细胞中ADAM10缺失会导致运动功能障碍，提示其在髓鞘稳态中的必要性。

免疫与感染疾病
ADAM10是金黄色葡萄球菌α-毒素（Hla）的受体，介导内皮损伤。在银屑病中，Notch信号过度激活导致角质细胞增殖异常，而ADAM10抑制剂可缓解病理症状。

治疗靶向策略
现有抑制剂如GI254023X靶向催化域，但选择性不足；新一代Tspan15模拟物通过调控底物特异性减少副作用。基因疗法如CRISPR/dCas9系统可精准调控ADAM10表达，为神经退行性疾病提供新思路。

未来展望
器官特异性递药系统和类器官模型将推动ADAM10靶向治疗的临床转化，尤其在肿瘤免疫联合治疗和延缓血管衰老领域潜力显著。