抗SFTSV感染高效中和人源单抗的分子机制研究：从表位鉴定到动物模型治疗验证

这篇研究报道了从严重发热伴血小板减少综合征（SFTS）康复者体内筛选出的靶向SFTSV Gn糖蛋白的单克隆抗体（mAbs），其中SD4和SD22展现出皮摩尔级（pM）结合亲和力与超强中和活性（IC50≤1 ng/mL）。通过X射线晶体学解析抗体-Gn复合物结构（分辨率2.4-3.3 ?），揭示其靶向六聚体顶点保守表位。动物实验证实，单次给药（20 mg/kg）可在感染后第6天仍实现20%存活率，低剂量（0.3 mg/kg）治疗亦展现60%保护效果，为临床治疗重症SFTS提供新策略。

　　

B细胞免疫应答与抗体筛选
研究团队从10名SFTS康复者（康复期84-430天）中分离出Gn特异性B细胞，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和BCR测序分析发现，记忆B细胞（CD27⁺）和IgG1亚型（31.3%）占主导。从6,478个高质量B细胞中筛选出23株mAbs，其中SD4（IGHV3-30基因型）和SD22对SFTSV MC16（C3基因型）和NB24（J2基因型）的中和活性IC₅₀分别达1.0 ng/mL和0.02 ng/mL，显著优于对照抗体SF5（339.3 nM）。

结合特性与广谱性验证
表面等离子共振（SPR）显示SD4对四种流行基因型（J1/J3/C2/C3）的Gn结合K_D值为32.1-82.7 pM，且表位竞争实验证实SD4/SD22/SD12靶向Gn头部域A的相同区域。质谱分析进一步定位表位为Y70-Y89和C156-D170，与六聚体井口边缘的保守区域重叠。

动物模型治疗突破
在IFNα/βR^?/? A129小鼠模型中，单次20 mg/kg SD4治疗在感染后第3-6天（dpi）分别实现100%/100%/80%/20%存活率，而0.3 mg/kg低剂量仍保持60%保护效果。连续4天给药可将5 dpi组存活率提升至100%。值得注意的是，SD4治疗组小鼠体重损失显著低于PBS对照组（P<0.001）。

结构生物学机制
晶体结构解析显示，SD4/SD22/SD12通过重链H-Y102与Gn的Q73/P168形成关键疏水作用，而SD12因H-V103替换导致亲和力降低。抗体结合后遮蔽六聚体中心区域，空间阻碍Gn与宿主受体互作。与既往抗体SF5（靶向域A内侧）相比，SD4表位更暴露于病毒表面，解释其中和优势。

临床转化意义
该研究首次报道了皮摩尔级亲和力的全人源抗SFTSV抗体，其延迟治疗窗口（至6 dpi）与重症患者临床病程匹配。结构指导的疫苗设计可聚焦Gn头部保守表位，为应对亚洲地区SFTS疫情提供双重解决方案——既可作为治疗性抗体，又能指导预防性疫苗开发。